Диссертация (Разработка состава и технологии пероральных пролонгированных гелей на основе производных акриловой кислоты), страница 3

Диссертация изложена на 216 страницахмашинописного текста (основной текст 186 страниц) и состоит из введения,четырех глав, заключения, выводов, списка литературы и приложений.Библиографический указатель содержит 179 наименования (из них отечественных– 110, иностранных – 69). Приведено 94 таблицы, 87 рисунков.Публикации. Основное содержание работы отражено в 20 публикациях, 8 изкоторых в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 2 –в журналах, индексируемыхреферативной базой SCOPUS.13Глава IОбзор литературы1.1.Общая характеристика НПВСВ настоящее время НПВП занимают одну из лидирующих позиций по частотеклинических назначений среди ЛП.

Это связано с их терапевтическим эффектом –противовоспалительным,жаропонижающим,анальгезирующим–которыйпозволяет успешно применять данные ЛП для лечения заболеваний различныхнозологических групп. По данным статистики, более тридцати миллионов людей вмире ежедневно принимают НПВС, причем в сорока процентах случаев ЛПнаходят свое применение в гериатрической практике [54].В течение последних тридцати лет ведется активная работа как в направлениисинтеза новых ФС НПВС, так и в сфере разработки новых ЛП, сочетающих в себеэффективность с высокой переносимостью.В решении задачи о повышении комплаентности лечения важнейшимифакторами являются уменьшение побочных эффектов от приема ЛП и увеличениеудобства его применения пациентом.

В терапии ревматических и неревматическихзаболеваний опорно-двигательного аппарата, зачастую носящих хроническийхарактер, особенно актуальной является разработка пролонгированных ЛФнестероидных противовоспалительных средств, позволяющих уменьшить частотуприема, сбалансировать терапевтический эффект, снизить частоту проявленияпобочных реакций.На российском фармацевтическом рынке по объему продаж среди НПВПнесомненными лидерами являются ЛП диклофенака, ибупрофена и нимесулида[42-44]. Диклофенак, являясь одним из первых «классических НПВС»,разработанный в 1966 году, специалистами часто называется «золотымстандартом» в лечении воспалительных заболеваний суставов. Однако, все ещеявляясь неотъемлемой частью терапии некоторых заболеваний, благодаряразработке новых ФС и их ЛП, диклофенак постепенно уступает в соотношенииэффективности и безопасности лечения другим ЛС [15].14Объектом настоящей работы были выбраны нимесулид и ибупрофен, какнаиболее популярные, после диклофенака, нестероидные противовоспалительныесредства, относящиеся к различным группам, как по химическому составу, так и поотношению к селективности к ЦОГ.

Препараты нимесулида относятся кпрепаратам рецептурного отпуска, а препараты ибупрофена – к безрецептурным[43,108].1.1.1 Характеристика нимесулида как ФС для разработки ЛФНестероидное противовоспалительное средство, производное сульфонамида –нимесулид, был разработан в биохимической лаборатории ЗМ (подразделениеRiker Laboratories) и лицензирован в 1980 году. Впервые нимесулид началпродаваться в 1985 году в Италии (где до настоящего времени он остается самымпродаваемым НПВП) и сейчас используется в 50 странах мира, и по данным на 2005год, в мире было проведено 450 млн терапевтических курсов этого препарата[43,44]. Наиболее обсуждаемым в отношении нимесулида является вопрос о егогепатотоксичности.

После оценки имеющихся данных EMEA было приняторешение рекомендовать ограничить использование нимесулида в странах Европыкурсом не более 15 дней в дозе, не превышающей 200 мг/сут, а потому изъять изпродажи все упаковки нимесулида, содержащие более 30 стандартных доз (втаблетках или саше). Вопрос о необходимости принятия каких-либо мер,связанных с публикацией решения EMEA, был предметом специальногообсуждения на ежегодной конференции Института ревматологии РАМН,прошедшей в ноябре 2007 г. В ходе специального заседания были рассмотреныроссийские и зарубежные данные, касающиеся гепатотоксичности нимесулида. Помнению ведущих российских экспертов-ревматологов, отражающему позициюАссоциации ревматологов России (АРР), на сегодняшний день нет каких-либосерьезных оснований для ограничения использования этого препарата в нашейстране [43]. За последние годы многочисленными проведенными исследованиями[42] было показано, что при кратковременном приеме нимесулида умеренноеповышение аминотрасфераз отмечается у 0,4% пациентов, а при длительномприеме препарата (более 6 месяцев) достигает 1,5%.

Эти изменения сопоставимы с15аналогичными данными при приеме ибупрофена и целекоксиба и значительнониже, чем при приеме диклофенака.Былтакжепроведенрядисследованийпоопределениюстепенигастротоксичности нимесулида [42-45]. Было показано, что частота возникновенияязв желудка у пациентов, принимающих нимесулида в 1,4 раза меньше, чем приприеме других НПВС.1.1.2. Характеристика ибупрофена как ФС для разработки ЛФИбупрофен является производным фенилпропионовой кислоты. Данное ЛВразработано в 1962 году фармацевтической кампанией Boots, Великобритания, гдебыл впервые зарегистрирован в 1968 году. Изначально ибупрофен применялсятолько как противовоспалительное средство для лечения ревматоидного артрита,нозатемегосталипозиционироватькакбезрецептурныйпрепаратболеутоляющего и жаропонижающего действия [14, 80, 91]. В настоящее времяибупрофен входит в перечни основных лекарственных средств для взрослых идетей ВОЗ, а также в перечень жизненно необходимых и важнейших ЛП на 2016год, утвержденный распоряжением Правительства РФ от 26 декабря 2015 г.

N 2724р.1.1.3 Механизмы действия нимесулида и ибупрофенаОсновной механизм действия НПВС (рисунок 1.1) заключается в угнетениисинтеза простагландинов из арахидоновой кислоты путем ингибированияфермента циклооксигеназы (ЦОГ) [54].ФосфолипидыАрахидоноваякислотаЦиклооксигеназаЛипоксигеназаПростогландины,тромбоксаныЛейкотриеныРисунок 1.1 Метаболизм арахидоновой кислотыПростагландины играют важную биологическую роль в организме:161) являются медиаторами воспаления: накапливаются в очаге воспаления,вызывая отек, локальное расширение сосудов, экссудацию и миграциюлейкоцитов;2) повышают чувствительность ноцирецепторов к медиаторам воспаления(гистамин и брадикинин) и механическому воздействию, тем самым снижая порогболевой чувствительности3) сенсибилизируют гипоталамические центры терморегуляции к действиюэндогенныхпирогенов(интерлейкин-1),образующихсяподвлияниеммикроорганизмов и вирусов [27, 54].В организме циклооксигеназа представлена двумя изоферментами: ЦОГ-1 иЦОГ-2.

При этом ЦОГ-1 участвует в нормальных физиологических процессах:синтез простагландинов, ответственных за целостность слизистой оболочки ЖКТ,выработка тромбоцитов, процессы фильтрации и реабсорбции в почках. В то времякак ЦОГ-2 образуется под воздействием цитокинов и участвует в синтезепростагландинов при воспалении.Следует отметить, что противовоспалительный эффект НПВС обусловленингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные лекарственные реакции –ингибированием ЦОГ-1 [54, 93]. Соотношение активности НПВС в планеблокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности.Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и,тем самым, менее токсичен [54].

Нимесулид обладает умеренной селективностьюв отношении ЦОГ-2, при этом практически не влияет на "физиологическую" ЦОГ1 в слизистой оболочке желудка, но эффективно подавляет ее в очагах воспаления.Очень важно, что, помимо блокады ЦОГ, нимесулид имеет ряд иныхфармакологическихсвойств,позволяющихпрогнозироватьеговысокуюэффективность при лечении боли и воспаления. Это влияние на синтез важнейшихпровоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-a),блокада синтеза металлопротеиназ, антигистаминное действие, а также блокадафермента фосфодиэстеразы IV, активирующей особенно агрессивные в очагахвоспаления клетки (макрофаги и нейтрофилы) [14,15, 30].17Ибупрофен относится к неселективным ингибиторам ЦОГ, поэтому емусвойственны все типичные побочные эффекты НПВС.В основном действиеибупрофена направлено на фазу экссудации и пролиферации.

Эффективностьибупрофена, как и других НПВС, оценивается по противовоспалительному,жаропонижающемуианальгетическому(обезболивающему)действию.Противовоспалительная активность ибупрофена относительно невелика. Поданной характеристике он значительно уступает многим НПВС, в том числе ипроизводным пропионовой кислоты – напроксену, кетопрофену, и превосходитаспирин и амидопирин. Сильнее выражены анальгетическое и жаропонижающеедействие ибупрофена. Как идругие противовоспалительные препараты,Ибупрофен путем воздействия на фактор коагуляции тромбоксан угнетаетсвертываемость крови. Побочные эффекты у него выражены в меньшей степени,чем у многих неселективных НПВС. Препарат хорошо переносится и взрослыми, идетьми, не уступает в безопасности селективным ингибиторам ЦОГ-2, что былоподробно рассмотрено в ряде работ [13, 140, 147, 153, 157].1.1.4 Фармакологические свойства нимесулида и ибупрофенаКосновнымэффектамНПВСотносятпротивовоспалительный,анальгезирующий и жаропонижающий.