Автореферат (Разработка состава и технологии пероральных пролонгированных гелей на основе производных акриловой кислоты), страница 2

При проведении экспериментальнойработыиспользованосертифицированноесовременноеоборудование:методамистатистической обработки установлены воспроизводимость и правильность результатовисследований, что позволяет считать их достоверными.Апробация результатов исследования. Материалы научных исследований по темедиссертации были представлены на: II Международном молодежном форуме медицинскихнаук MedWays (Москва 26-27 ноября 2013 г), XXI Российском национальном конгрессе«Человек и лекарство» (Москва, 7–11 апреля 2014 г), IX Международной научнопрактической конференции «Научные перспективы XXI века. Достижения и перспективынового столетия» (Новосибирск, 13-14 марта 2015 г), IV научно-практической конференции смеждународным участием «Актуальные проблемы биофармации и фармацевтическойтехнологии-2015» им.

А.И. Тенцовой (Москва, 20-21 октября 2015 г), VI Международноммолодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2015» (СанктПетербург, 2-4 декабря 2015 г), Всероссийской научно-практической студенческойконференции с международным участием «Медицинская весна» (Москва, 11 мая 2016 г), VIМеждународной конференции «ФизтехБио» (МО, Долгопрудный, 24-28 мая 2016 г),7thInternational Conference on Science and Technology by SCIEURO (UK, London, 23-29 October2016), 12th European Conference on Biology and Medical Sciences (Austria, Vienna,5thDecember, 2016).

Апробация диссертации состоялась «7» февраля 2017 года на заседаниикафедры фармацевтической технологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. СеченоваМинздрава России (Сеченовский Университет).Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в постановке целей изадач настоящего исследования, их экспериментальной реализации, анализе и обобщенииданных, изложении полученных результатов в виде научных публикаций. В работах,выполненных в соавторстве, автором проведена аналитическая и статистическая обработка,научноеобоснованиеиобобщениеполученныхрезультатов.Авторомличнопроанализирована научная литература по данной теме, проведен патентный поиск, выбрансостав и разработана технология получения пероральных пролонгированных ЛФ нимесулидаи ибупрофена, а также предложены методики качественного и количественного анализаразработанных препаратов.

Диссертация, автореферат, публикации, нормативные документына«Пероральныйпролонгированныйгельнимесулида1,0%»и«Пероральныйпролонгированный гель ибупрофена 2,7%» написаны лично автором.Внедрение результатов исследования. Научно-практические результаты исследованиявнедрены в учебный процесс на кафедре фармацевтической технологии образовательногодепартамента Института фармации и трансляционной медицины ФГАОУ ВО Первый МГМУ6им.И.М.СеченоваМинздраваРоссии(СеченовскийУниверситет)дисциплины«Биофармация» (акт о внедрении №1.16 от 29.08.2016). Лабораторный регламент напроизводство перорального пролонгированного геля нимесулида 1,0% апробирован вООО«Алфарм» (акт о внедрении №01/16 от 18.01.2016).Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научные положениядиссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 – технология получениялекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследованияспециальности, конкретно пунктам 1, 3 и 4 паспорта специальности «Технология получениялекарств».Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки.Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой и планом научныхисследований ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет), комплексная тема: «Совершенствование образовательныхтехнологий додипломного и последипломного медицинского и фармацевтическогообразования». Номер государственной регистрации 01.2.011.68237.Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 216 страницах машинописноготекста (основной текст 186 страниц) и состоит из введения, четырех глав, заключения,выводов, списка литературы и приложений. Библиографический указатель содержит 179наименования (из них отечественных – 110, иностранных – 69).

Приведено 94 таблицы, 87рисунков.Публикации. Основное содержание работы отражено в 20 публикациях, 8 из которых визданиях, рекомендованных ВАК РФ, 2 – в журналах, индексируемых реферативной базойSCOPUS.ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫМатериалыиметодыисследований.Объектамиисследованияявлялисьфармацевтические субстанции нимесулида (Unimark Remedies, Индия) и ибупрофена (BASF,Германия).

В работе использовали полимеры, производные акриловой и полиметакриловойкислот, которые применяются в технологии твердых лекарственных форм как матрице- ипленкообразующиекомпонентыдляполучениявысвобождением:интерполимерныйкомплекспрепаратовспролонгированнымполиметакриловойкислотыиполиэтиленгликоля Композиционный полимерный носитель (КПН) (НИИ Полимеров им.Каргина, Россия), частично нейтрализованный сополимер метакриловой кислоты иэтилакрилата Kollicoat®MAE 100 P (BASF, Германия), редкосшитые акриловые полимерыCarbopol 974 P NF и Carbopol 971 P NF (Lubrizol, США). Матрицеобразующие полимеры КПНи Kollicoat®MAE 100 P обладают слабыми гелеобразующими свойствами, в связи с этим, для7увеличения агрегативной устойчивости лекарственной формы и оптимизации реологическиххарактеристик, требовалось введение модификаторов вязкости, в качестве которыхиспользовали различные производные целлюлозы – натрий карбокисметилцеллюлозу(Blanose®, Ashland, США), гидроксипропилметилцеллюлозу (Benecel® nonionic K414-PH-CR,Aqualon,США),метилцеллюлозу(Bonucel®В1500M,Roquette,Франция),гидроксиэтилцеллюлозу (Natrosol® 250 G, Ashland, США).

Для обеспечения стабильности всостав ряда экспериментальных образцов вводили сополимер поливинилкапролактамполивинилацетат-поливинилгликоль Soluplus® (BASF, Германия).Субстанции нимесулида и ибупрофена имеют выраженный горький вкус. Так как гелеваякомпозиция не способна его замаскировать, требуется введение корригентов вкуса и запаха всостав разрабатываемых ЛФ. Для коррекции органолептических свойств гелей изучаливозможность применения следующих корригентов вкуса и запаха: аспартам (Nutra SweetCompany, США), мальтитол (Maltisorb Р 90, Roquette Freres, Франция), сахар кондитерский(Compri-Zucker®G, Südzucker АG, Германия), ароматизатор «Апельсин» (ООО СкорпиоАромат, Россия).

В качестве консерванта использовали сорбиновую кислоту в концентрации0,05%.Оценку показателей качества экспериментальных образцов ППГ проводили согласноГФXIII ОФС. 1.4.1.0008.15 «Мази» и ОФС. 1.4.2.0014.15 «Растворение для твердыхдозированных лекарственных форм», в связи с тем, что статьи на пероральные гели нет вГосударственной Фармакопее, а данная ЛФ сочетает в себе характеристики твердых и мягкихЛФ.

рН водного извлечения определяли согласно методике, приведенной в ГФ XIII.Агрегативную устойчивость гелей определяли методом центрифугирования по величинекоэффициента кинетической стабильности. Реологические свойства образцов изучали накоаксильном ротационном вискозиметре Lamy Rheology RM 200 (Франция), программноеобеспечение RHEOMATIC, с помощью измерительной системы типа «цилиндр в цилиндре»ms din 33 и ms din 11 (объем ячейки 17 и 32 мл соответственно) при двух температурах– 20±1°Си 40±1°С, соответствующих процессам хранения и производства. Динамическую вязкостьизучали по системе «малый сдвиг-большой сдвиг-малый сдвиг» в двух диапазонах скоростейсдвига от 0 до 10 с-1 и от 0 до 300 с-1.

Аналитические диапазоны скоростей сдвигарассчитывались по средним градиентам скоростей сдвига, соответствующим условиямпроизводства и применения ЛП.Высвобождение действующих веществ из образцов гелей изучали на аппарате«Вращающаяся корзинка» тестера ERWEKA DT 600 с использованием двух сред растворения:1 час в растворе 0,1 М хлористоводородной кислоты рН 1,2; затем в течение 6 часов вфосфатном буферном растворе рН 7,5 с добавлением 1,5% твина-80 для нимесулида и в8фосфатном буферном растворе рН 6,8 без добавления ПАВ – для ибупрофена. Объем средырастворения – 800 мл, скорость вращения корзинки 100 об/мин, температура 37±0,5°С.Количественное содержание нимесулида в средах растворения определяли методом прямойспектрофотометрии по интенсивности поглощения растворов при длинах волн - 390±2 нм вфосфатном буферном растворе рН 7,5 и при длине волны 305±2 нм в среде 0,1 Мхлористоводородной кислоты в соответствии с построенными калибровочными графиками наспектрофотометре Shimadzu UV-3600 (Япония), программное обеспечение UV Probe 2.42.Количественное содержание ибупрофена в обеих средах растворения проводили методомдифференциальной УФ-спектроскопии при длине волны 220±2 нм.На основе полученных профилей растворения строили кинетические кривые различныхмоделей и по методу наименьших квадратов рассчитаны их параметры.

Для аппроксимацииданных теста «Растворение» исследуемых образцов с моделями кинетики нулевого и первогопорядков были выбраны шесть временных точек, соответствующих растворению ЛФ в средекалий-фосфатного буферного раствора.Для определения вкуса экспериментальных образцов был использован метод определениячисловых индексов и органолептический метод оценки корригентов А.И.

Тенцовой. Методопределения числовых индексов используется для определения основного вкуса вещества.Группой добровольцев из пяти человек оценивается основной вкус по шкале от 0 до 5, где 0 –очень неприятный вкус, 5 – очень приятный вкус. Метод, предложенный А.И. Тенцовой,позволяет вывести индекс вкуса, как среднеарифметическое значение всех результатов.Группой добровольцев из двадцати человек оценивается вкус образцов геля по предложеннойсхеме. Учитываются показатели «сладость» (1 – не сладкий, 5 – очень сладкий), «наличиепослевкусия» (1 – отсутствует, 5 – присутствует сильное), «характер послевкусия» (1 –неприятный, 5 – очень приятный), «совместимость вкусов корригента и ЛВ» (1 – несовместим,5 – совместим), «вкус в целом» (1 – неприятный, 5 – приятный).Идентификацию действующих веществ в составе лекарственных форм проводили методомИК-спектрометрии на ИК Фурье спектрофотометре ФСМ 1201 (Россия), программноеобеспечение FSpec.

В основе методики качественного определения гелей лежит получениетонкой пленки геля после его высушивания в сушильном шкафу (Binder ED 115, Германия), споследующим измельчением и получением таблетки с калия бромидом.Для идентификации ибупрофена и нимесулида в составе ЛФ, количественного определениядействующих веществ, а также посторонних примесей были разработаны соответствующиеметодики ВЭЖХ для хроматографа Agilent 1220 (Agilent Technologies, США) с УФдетектором, программное обеспечение LabSolutions, Shimadzu (Shimadzu Corporation, США).9Статистическую обработку данных проводили в программе MS Office Excel 2013.