Автореферат (1141367), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Данныена рисунках представлены в виде средних значений и стандартных отклонений по тремизмерениям, если не оговорено другое количество измерений. Для оценки различий среднихиспользовали критерии на основе t- статистики Стьюдента.Результаты собственных исследований1.Разработка состава и технологии ППГ нимесулида.
На первом этапе исследованияпроводили изучение физико-химических свойств субстанции нимесулида и технологическихсвойств матрицеобразователей – производных акриловой кислоты. Было показано, чторастворимость субстанции в среде фосфатного буферного раствора рН 6,8 в два раза меньше,чем в среде фосфатного буферного раствора с рН 7,5 (0,03 мг/мл и 0,062 мг/млсоответственно). Таким образом, в качестве растворителя и среды растворения для проведениятеста «Растворение» использовали фосфатный буферный раствор рН 7,5.
Для производныхакриловойкислоты,всоставеэкспериментальныхобразцоввыполняющихрольматрицеобразователей, определяли критическую концентрацию гелеобразования (ККГ). Былопоказано, что КПН образует гель в концентрации 12,5%, Kollicoat®MAE 100 P – 20,0%.Согласно информации производителя, ККГ для редкосшитых акриловых полимеров Carbopol974 P NF и Carbopol 971 P NF лежит в диапазоне от 0,2 до 0,5 %.В ходе разработки состава и технологии ППГ нимесулида были получены 26экспериментальных образцов, составы которых приведены в таблице 1.
Экспериментальныесоставы представляли собой как гели на однокомпонентной основе производных акриловойкислоты (составы 1-12), так и комбинированные матричные системы производных акриловойкислоты и производных целлюлозы (составы 12-26) в количестве 2,0%.Критическими параметром при разработке состава и технологии ППГ являетсяагрегативная стабильность образцов. Образцы № 1-8, 12, 16 и 17 были не устойчивы впроцессе хранения и подвергались синерезису, таким образом, их дальнейшая разработка непроводилась.Из двенадцати отобранных по критериям стабильности, рН водного извлечения иреологическим характеристикам составов ППГ нимесулида, удовлетворяли критериям,предъявляемым к ЛФ пролонгированного действия, составы № 18, 22 и 24. Их профилирастворения приведены на рисунках 1-2.За первый час растворения ППГ нимесулида состава № 18 (рис.1) в раствор переходит0,8±1,5 %; за 3 часа эксперимента высвобождение нимесулида составило 57,5±3,5%, за пятьчасов – 93,8±3,3% с дальнейшим выходом на плато.10Таблица 1.
Экспериментальные составы ППГ нимесулидаСостав, №ВВ, %Нимесулид12345678910111213141516171819202122232425261,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,01,0КПН12,515,017,5————————1,52,03,55,07,510,02,0————————Kollicoat®MAE 100 P———20,022,525,0——————————————5,010,015,010,010,010,0Carbopol 974P——————1,02,03,0—1,5———————————————Carbopol 971P—————————3,01,5———————————————Blanose®———————————2,02,02,02,02,02,0———2,02,02,0———Benecel®—————————————————2,0—————2,0——Bonucel®——————————————————2,0—————2,0—Natrosol®———————————————————2,0—————2,0Сорбиноваякислота0,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,05РастворительДо100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До10011ВысвобождениеДВ, %10080рН1,260рН7,540200Время, ч01234567Рис.1 Усредненный профиль растворения ППГ нимесулида состава КПН 2,0% Benecel2,0% (образец № 18)ВысвобождениеДВ, %100рН7,5рН1,28060Образец № 2440Образец № 2220Время, ч001234567Рис.
2 Усредненные профили растворения ППГ нимесулида составов Kollicoat®10,0%Benecel® 2,0% (образец 24) и Kollicoat®10,0% Blanose® 2,0% (образец 22)Профиль растворения образца состава № 24 характеризует резкий скачок концентрациинимесулида, переходящего из ЛФ в раствор за первый час растворения в фосфатном буферномрастворе с рН 7,5.Дальнейшее нарастание концентрации действующего вещества в растворе,однако, идет плавно и к пятому часу эксперимента достигает 76,37±5,66%, к шестому –81,79±6,88%, к седьмому – 87,33±6,56% соответственно. Концентрация нимесулида,переходящего в фосфатный буферный раствор с рН 7,5 из образца состава №22, имееттенденцию к плавному росту.
На шестом часу растворения концентрация действующеговещества в растворе составляет 72,59±4,91%, к седьмому часу – достигает 79,87,0±5,38%.Было показано, что модели нулевого и первого порядков достоверно описывают кинетикувысвобождения нимесулида из ППГ состава №18, для экспериментальных образцов № 22 и 24наиболее достоверно описывают кинетику высвобождения нимесулида из ППГ уравнениепервого порядка (Р≤0,05). В ходе проведенных исследований было обнаружено значительноевлияние типа модификаторов вязкости на биофармацевтических характеристики ЛФ.Предположительно, это связано с различным строением производных целлюлозы, длинойполимерных цепей и, как следствие, различной плотностью образующихся полимерныхгелевых структур.Затем изучали реологические характеристики образцов - строили кривые вязкости, течения,а также определяли предел текучести и вязкости по реологической модели Кэссона.
Кривыевязкости (рис.3-А), построенные в координатах зависимости вязкости от скорости сдвига,12дают представление о тиксотропных свойствах исследуемого образца. Наиболее нагляднотиксотропный эффект наблюдается в условия циклических сдвиговых деформаций («малыйсдвиг-большой сдвиг-малый сдвиг»), когда структура материала сначала разрушается навосходящей ветви зависимости, а затем восстанавливается на нисходящей части цикла,образуя так называемую «петлю гистерезиса». Для исследуемых образцов величиныдинамической вязкости при одинаковых значениях скоростей сдвига восходящего инисходящего циклов были в значительной степени эквивалентны.Все исследуемые образцы обладали высокой степенью тиксотропии. По кривым течения(рис. 3-Б) экспериментальных образцов можно достоверно судить о типе течения и косвенно– о пределе текучести. Все исследуемые образцы обладают псевдопластическим,неньютоновским типом течения.
Пластическая вязкость образцов № 18, 22 и 24 составиласоответственно 0,576 Па·с, 0,888 Па·с и 0,581 Па·с; пределы текучести образцов – 25,1 Па,7,93Па и 23,2 Па соответственно. Таким образом, исследуемые составы ППГ нимесулида имеютсходные между собой величины пластической вязкости и предела текучести. Несмотря на то,что вязкость образца состава № 22 в 1,5 раза больше вязкостей других составов, критическимпоказателемкачественнойоценкивязко-пластичныхформпоихреологическимхарактеристикам является предел текучести, характеризующий прочность гелевой структуры,а, следовательно, агрегативную стабильность в процессе хранения. По этому показателюсостав № 22 более чем в три раза уступает образцам с применением Benecel®в качествемодификатора вязкости.1601401201008060402001,51τ [Па]η [Па*с]20,50γ [с-1]Образец №18γ [с-1]Образец №24Образец №18Образец №22АОбразец №24Образец №22БРис. 3 Реограммы образцов № 18, 22 и 24: А – кривые вязкости; Б – кривые течения при t40ºCНаследующемэтапепроводиласькоррекцияорганолептическихсвойствэкспериментальных образцов.
На основании комплексных исследований составов в качествеподсластителя был выбран аспартам в концентрации 0,05% для всех изучаемых составов ППГ13нимесулида. Для состава на основе КПН требовалось дополнительное введение ароматизатора«Апельсин» в количестве 0,01%.Сроки годности данных образцов ППГ нимесулида определяли методом ускоренногостарения в соответствии с ГФ XIII ОФС. 1.1.0009.15 «Сроки годности лекарственныхсредств».
Состав ППГ нимесулида Kollicoat® 10,0% Benecel® 2,0% (табл. 2) показал наиболеедлительный срок годности, который составил 1 год.Технологическая схема получения перорального пролонгированного геля нимесулидаприведена на рис. 4.Согласно требованиям ОФС «Мази» и ОФС «Растворение твердых дозированныхлекарственных форм», разработанный ППГ нимесулида стандартизовали по показателям:внешний вид, рН водного извлечения, подлинность, вязкость, масса содержимого упаковки,растворение, однородность дозирования, количественное определение (таблица 5).Таблица 2. Состав ППГ нимесулида на 100 г геляСостав ППГНимесулидKollicoat®MAE 100 PГидроксипропилметилцеллюлоза Benecel®АспартамСорбиновая кислотаКалий фосфатный буферный раствор рН 7,5Масса, г1,010,02,00,050,05До 100,02.Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена.
Основываясь на полученных вэксперименте по разработке состава и технологии ППГ нимесулида данных, в качествематрицеобразователей в технологии ППГ ибупрофена использовали Kollicoat MAE 100 P иКПН, в качестве модификаторов вязкости – гидроксиэтилпропилцеллюлозу марки Benecel® инатрий-карбоксиметилцеллюлозу марки Blanose®. Составы экспериментальных образцовППГ ибупрофена приведены в таблице 3.В эксперименте показано значительное влияние на параметры высвобождения какколичестваматрицеобразователя,такивидамодификаторавязкости.Параметрывысвобождения из образцов с использованием в качестве модификатора вязкости Blanose®соответствуют требованиям, предъявляемым к пролонгированным ЛФ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
