Диссертация (Разработка инъекционных лекарственных форм цифетрилина), страница 6

«-» – нет данных.При изучении противоопухолевой активности цифетрилина при егопероральном введении в широком диапазоне доз от 50 до 140 мг/кг наперевиваемых опухолей мышей (Са-755, РШМ-5, LLC) наблюдалось ТРО65–86 %. На LLC и РШМ-5 терапевтический эффект сохраняется в течение30 дней. На Са-755 кроме высокого противоопухолевого эффектанепосредственно после лечения 86 % ТРО и на 9 день 76 % ТРО, выявленоувеличение продолжительности жизни (УПЖ) равное 53 %. Кроме того, врезультате исследования установлена терапевтическая доза цифетрилинапри пероральном введении 120 мг/кг [9,13].1.2.2. Гормональная активность вещества цифетрилинаИсследование гормональной активности цифетрилина проводили вэкспериментах in vitro и in vivo. В опытах in vitro применяли 5-дневныеклеточныекультурыостровковых31клетокподжелудочнойжелезыноворожденных крысят и клеточные культуры аденогипофизов взрослыхкрыс.

Активность соединений оценивали по их способности оказыватьвлияниенасекрециюпролактинакультивируемымиклеткамиаденогипофизов крыс. В экспериментах in vivo использовали крыс линииWistar, в плазме крови которых определяли содержание СТГ, пролактина иинсулина.

В результате было установлено, что цифетрилин не влияет насекрецию СТГ в культуре аденогипофизарных клеток и на секрециюинсулина в культуре клеток поджелудочной железы. В экспериментах invivo цифетрилин подавлял секрецию СТГ: через 2 ч после его введения вдозе 2,5 мг/кг содержание гормона роста в сыворотке крови крысуменьшалось в 3,8 раза по сравнению с контролем.

Содержаниепролактина достоверно снижалось до 8,6 мкЕд/мл после применениясоединения в диапазоне доз 0,62–2,5 мг/жив и инсулина – до 3,4 мкЕд/мл.Содержание инсулина в сыворотке крови крыс через 60 мин послевнутрибрюшинного введения циефтрилина в дозе 1,25 мг/кг снижалось в2,4 раза, а в дозе 2,5 мг/кг – в 4,9 раза по сравнению с контролем [9].1.2.3.

Таблетированная лекарственная форма цифетрилинаПорезультатамисследованияпротивоопухолевойактивностицифетрилина in vivo на мышах был сделан вывод, что препарат эффективенпри пероральном введении [13]. В связи с этим, а также из-за плохойрастворимостицифетрилинавводевлабораторииразработкилекарственных форм ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»Минздрава России создана таблетированная ЛФ цифетрилина. Таблеткицифетрилина получают с применением влажного гранулирования. Вкачестве вспомогательных веществ таблетки входят лактоза, крахмал,целлюлоза микрокристаллическая, аэросил, поливинилпирролидон.

Дляобеспечения возможности индивидуального подбора режима дозирования32в зависимости от чувствительности опухоли и восприимчивости пациентак действию препарата в таблетки цифетрилина заложена доза 6 мг [11].При сравнении противоопухолевого действия цифетрилина всубстанции и таблетках при пероральном введении в изученных режимах вдозе 10 мг/кг и 1 мг/кг установлено, что по показателю ТРО эффективностьЛФ цифетрилина не уступала таковой субстанции (Таблица 3). Во всехгруппах животные начинали гибнуть позже, чем в контрольной группе, нив одной из групп животных не наблюдалось изменения микроскопическойкартины внутренних органов или снижения массы тела более чем на 20 %,что свидетельствует об отсутствии токсичности [11].Таблица 3.Противоопухолевое действие субстанции и таблеток цифетрилина на моделиопухоли РШМ-5 при пероральном введении в различных режимах% ТРО, дни после перевивки опухолиДозаТаблетки/Режим дозированиямг/кгсубстанция71114182225субстанция90*80*76*75*67*545 дней с интервалом24 ч, 1 курстаблетки84*82*87*74*60*565 дней с интерваломсубстанция77*82*88*91*79*78*1024 ч, 2 курса стаблетки70*76*73*5063*59*интервалом 7 днейсубстанция79*74*5662*66*1 раз в неделю втечение 3 недельтаблетки88*92*82*67*69*70*5 дней с интерваломсубстанция70*61*69*79*68*5324 ч, 2 курса стаблетки80*89*78*69*73*69*интервалом 7 дней159*69*5163*58*5510 дней с интервалом субстанция24 ч, 1 курстаблетки67*85*70*57*57*64*Примечание: * – достоверно к контролю при р <0,05; «-» – нет данных.1.3.

Липосомы1.3.1. Строение и состав липосомЛипосомы – полые частицы, содержимое которых ограниченолипидной оболочкой (мембраной). Они относятся к обширному семействувезикулярных(пузырьковых)структур.Липосомальнаямембрана,созданная на основе физиологических фосфолипидов (ФЛ) и подлежащаяестественному биологическому распаду, является натуральным носителем33без или с минимальным иммуногенным потенциалом. В липидном бислоемолекулы ФЛ расположены в виде двух параллельных монослоёв,обращённых друг к другу своими гидрофобными остатками.

Полярныеголовки липидов, образуя две гидрофильные поверхности, находятся вконтактесводнойфазойизащищаютотводыгидрофобныеуглеводородные цепи. Внутри липидного образования имеется водноепространство.Визбыткеводылипидныйбислойзамыкаетсясобразованием однослойных или многослойных везикулярных структур.Движущейсилойэтогопроцессаявляетсястремлениеустранитьэнергетически невыгодный контакт воды с гидрофобными областями накраях незамкнутого бислоя (Рисунок 7) [12].Рисунок 7. Строение липосом [12]«Строительными» компонентами липосом являются амфифильныелипиды,которыепредставляютсобойорганическиевещества,нерастворимые в воде, но растворимые в бензоле, эфире, ацетоне,хлороформе и этаноле. Общая структура амфифильных липидов «П – Н»,где «П» представляет собой полярную группу (РО3Н 2-, СООН, SO42-, -NH2,-OH, холин и др.), а «Н» – неполярный остаток (углеводородный остаток,34иногда циклоалифатический или ароматический).

Поэтому их называютполярными в отличие от триглицеридов, эфиров холестерина и восков, неимеющихвыраженнойклассифицируютпополярнойстроениючасти.Полярныегидрофобнойлипидычастина:глицерофосфолипиды и сфинголипиды, а по строению полярной головкина – ФЛ и гликолипиды (Таблица 4). ФЛ являются одними из основныхкомпонентов клеточных мембран, как у растений, так и у животных. Срединих есть биологически активные вещества, которые довольно широкоиспользуются в пищевой и фармацевтической промышленности (например,яичный и соевый лецитин).Таблица 4.ФЛ, используемые в получении липосомНазвание соединенияФормулаГлицерофосфолипиды:X=HX = CH2CH2N(CH3)3X = CH2CH2NH2X = CH2CH2NH2COOHК = СР=СР-СР-ЩРR = CO-NH-CH2-CH2-OXX = CH2CH2N(CH3)3X = нейтральный сахарX = олигосахарид, содержащий сиаловуюкислотуФосфатидиловая кислотаФосфатидилхолинФосфатидилэталонаминФосфатидилсеринСфинголипидыСфингомиелинЦереброзидыГанглиозидыВ водных растворах липиды, в силу своей амфифильной природы,формируют многомолекулярные агрегаты различной структуры.

Основнойсилой с точки зрения термодинамики, которая стабилизирует липидныеагрегаты, являются гидрофобные взаимодействия между углеводороднымицепями. К другим стабилизирующим факторам относятся водородныесвязи, возникающие между полярными головками некоторых липидов.В воде состояние липидных агрегатов зависит от их структуры, атакже от их концентрации. При большом избытке воды ФЛ, содержащие 435и менее углеродных атомов, существуют в виде мономеров, содержащие6–8 углеродных атомов, образуют преимущественно мицеллы, а липиды сболее длинными цепями при осторожном встряхивании с водой образуютмногослойныелипидныесферическиеформы(мультиламеллярныевезикулы (МЛВ) или многослойные липосомы (МСЛ)) с диаметром 0,1–10мкм. Расстояние между бимолекулярными слоями (ламеллами) около 25 А.Но использование МСЛ в качестве переносчиков ЛП ограниченонебольшим объемом внутренней водной фазы (0,2–4 мкл на 1 мкмоль ФЛ).1.3.2.

Свойства липосомБлагодаря тому, что слои липосомы сформированы из олеофильныхи гидрофильных первичных молекул, жиро- и водорастворимые ЛС«запечатываются» в липосоме и в организме могут проявлять различныесвойства[35].Липосомальныепрепаратыобладаютследующимипреимуществами:•Прицельное действие. Липосома обладает способностьюизбирательно распределяться в тканях и органах человеческого тела,например, в печени, селезёнке, лёгких и других органах, богатых клеткамиретикуло-эндотелиальной системы. (РЭС) Достигнув своей цели, липосомавысвобождает ЛВ и обеспечивает его накопление непосредственно в местедействия.