Диссертация (Разработка инъекционных лекарственных форм цифетрилина), страница 4

Существуют доказательства того, чтоповышение уровня эндогенного GH и уровня инсулиноподобного факторароста-1 (Insulin-like growth factor 1, IGF-1) способно увеличивать рискразвития некоторых видов солидного рака и опухолей. Соматостатин и егоаналоги способны сдерживать выделение гипофизарного гормона роста, азатемкосвенноподавлятьбиологическуюактивностьопухоли,стимулируемую гормонами и цитокинами [113, 189].Фредлендер и др.

[56] вводили пациентам с не метастазирующимкастрационно-резистентнымракомпредстательнойжелезывпрогрессирующей стадии 30 мг октреотида ацетата однократно синтервалом в 28 дней. Через 3 недели обнаружилось, что октреотидаацетат способен заметно снижать уровень IGF-1 и повышать уровеньбелка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (Insulin-likegrowth factor-binding protein, IGFBP-1). Повышенный уровень IGFBP-1,который образует двойное соединение с IGF-1, в свою очередь, ещёбольше снижает концентрацию свободного IGF-1. Таким образом,осуществляется регулировка и контроль биологического действия IGF-1.Исследования Хе и др. [62] показывают, что клеточная линияаденокарциномы человека MCF-7 экспрессирует низкий уровень SSTR2.После того, как с помощью трансфекции был повышен уровень экспрессииSSTR2 в клеточной линии аденокарциномы человека MCF-7, наблюдалисьне только антипролиферативное действие и стимулирование апоптоза, но изаметноеснижениеэкспрессииEGFR.Темсамымснижаласьпролиферация клеток, создаваемая соединением EGF с его рецепторами.Крометого,стимулирующееMAPK-действиеCCKтакжеможетблокироваться соматостатином [86].Подавление адгезии и инвазии опухолевых клетокИнвазивность опухолевых клеток–это одна из основныхособенностей злокачественного новообразования.

Молекулы клеточной19адгезии, которые опосредованно вызывают изменение адгезивногоповедения, а также повышение активности протеиназы тесно связаны синфильтрациейитрансформациейметаллопротеиназа-2(matrixопухолей.metalloproteinase-2,МатрикснаяMMP-2)являетсяключевым ферментом, участвующим в разрушении коллагена типа IV,основногокомпонентавнеклеточногоматрикса.Онаоказываетразрушительное воздействие на окружение опухолевых клеток, чемстимулирует развитие инфильтрации и трансформации опухолевых клеток.Тканевыйингибиторметаллопротеиназ(Tissueinhibitorofmetalloproteinases 2, TIMP-2) является специфичным ингибитором MMP-2,который через подавление активности MMP-2 даёт эффект сдерживанияинфильтрации и трансформации опухоли. Фэн и др.

[54] при трансфекциифрагментаcDNAчеловеческогоSSTR2влинииклетокракаподжелудочной железы BXPC-3 обнаружили, что по сравнению с SSTR2отрицательной клеточной линией стабильно экспрессирующие SSTR2клетки BXPC-3 способны, понижая MMP2 и активируя экспрессию TIMP-2,очевидноподавлятьисследованияхбылисвоиметастатическиесделаныоткрытияспособности.длялинииТакжеклетоквракаподжелудочной железы PC-3 с трансфицированным SSTR2. E-кадгерин –это один из членов надсемейства кадгерина, а также ингибиторный фактордля трансформации опухолей.

Как правило, экспрессия E-кадгерина взлокачественных опухолях понижена, и потеря им функциональностиможет приводить к нарушению межклеточных соединений, что частонеразрывно связано с неблагоприятным прогнозом. Соматостатин черезреакцию дефосфорилирования тирозина восстанавливает активность Eкадгерина, сокращая инвазию и трансформацию опухолей [27].Тан и др. [126] проверили иммуногистохимическим методомэкспрессию SSTR2a в ткани опухоли предстательной железы у 95пациентов и обнаружили положительную экспрессию у 14 пациентов, а20степень гистологической дифференцировки и SSTR2a у пациентов с ракомпредстательнойжелезыимелиочевиднуюсвязь.Исследованиявлабораторных условиях показали, что соматостатин и его аналогдозозависимым образом подавляют способность к трансформации иинвазии клеток рака поджелудочной железы линий DU145 и PC-3.Повышениечувствительностиопухолейкхимиотерапевтическим препаратамКлючевым фактором неудачи при проведении химиотерапииявляется устойчивость опухоли к препаратам, которая часто приводит кснижению ее чувствительности к определённым лекарственным средствам(ЛС), а также может вызывать рецидив рака и даже его метастазирование.На сегодняшний день это уже стало объектом пристального вниманияисследований.

Помимо смены программы лечения одним из эффективныхметодов также является повышение чувствительности опухолей клекарственным препаратам (ЛП). Некоторые исследования показали, чтосоматостатин обладает определённой эффективностью в этом отношении.Одним из часто используемых противоопухолевых лекарств являетсярапамицин. Активация протеинкиназы B (Protein kinase B, PKB или Akt)способна снижать эффективность терапии с рапамицином, повышаяустойчивость опухоли к данному препарату.

Повысить чувствительность крапамицину позволяет блокировка пути PI3K/Akt. Церовац и др. [33]использовали октреотид совместно с рапамицином для воздействия наэкспрессирующие SSTR клетки опухоли гипофиза, и сумели снизитьуровень фосфорилирования Akt серином 473 (pAkt473) и повыситьпротивоопухолевую активность рапамицина. Лю Яньго и др. [83] послесовместной обработки клеток немелкоклеточного рака лёгких линии A549октреотидом и паклитакселем обнаружили, что октреотид понижаетэкспрессию генов MDR-1 и MRP-1, связанных с множественнойлекарственнойрезистентностью,в21клеткахA549иповышаетчувствительность клеток к химиотерапии паклитакселом. Кроме того,соматостатин повышает уровень экспрессии TopoⅡα [96] и останавливаетцикл деления клетки в фазе S [10], увеличивая чувствительность клетокGBC-SD рака желчного пузыря к доксорубицину.1.1.4.

Противоопухолевая активность соматостатина и егосинтетических аналоговЭкспериментальныеисследованиясинтетическиханалоговсоматостатина свидетельствуют о перспективности их использования вхимиотерапии. Явные преимущества применения соматостатинов связаныс широким спектром антипролиферативного и ингибиторного действия, атакже малыми побочными эффектами [65, 66].Рак молочной железыСодержание соматостатина-14 в женском молоке в 10 раз выше, чемв плазме. Соматостатин женского молока имеет высокую способностьингибировать простагландин-индуцированную и базальную секрециюгормона роста в культуре железистых клеток человека. Также выявленабиологическая активность соматостатина в отношении РМЖ [26].

Висследованиях in vitro Scambia и др. изучали влияние соматостатина-14 иего аналога, октреотида (SMS 201-995), на клеточные линии РМЖчеловека – CG5, T47 D и ZR 75-1, при этом концентрации соматостатиновварьировались от 0,01 до 100 нмоль/л. В результате ими было обнаруженодозозависимое ингибирование роста всех указанных клеточных линий поддействием как природного, так и синтетического аналога, а наблюдаемоеподавление клеточной пролиферации составляло от 10 до 40 % [61].Setyono-Han и др. также установили, что SMS 201-995, соматостатин-14 иего синтетический аналог CGP15-425 в концентрации 10 нмоль/лингибируют рост клеток линии MCF-7 примерно на 75 %[67].22О колоколообразной зависимости эффекта соматостатина и егоаналогов от используемой концентрации сообщают многие исследователи.Так, например, Klijn и др.

в исследованиях in vitro (клеточная линия MCF-7)и in vivo (крысы с индуцированной опухолью) наблюдали характернуюдозовую зависимость антипролиферативного эффекта SMS 201-995. Приэтом максимальное торможение роста опухоли (ТРО) – 85 % отмечалосьпри двукратном введении SMS 201-995 в дозе 0,2 мкг/кг в экспериментахin vivo[70].Считается, что соматостатины воздействуют на опухолевые клетки,непосредственно связываясь со специфическими SSTR, обнаруженными навсех экспериментальных опухолях. Непрямое действие соматостатина иего синтетических аналогов обуславливают с их связыванием соспецифическими рецепторами ростовых факторов – инсулиноподобногофактора роста 1 (ИФР-1) и эпидермального фактора роста (ЭФР),стимулирующих рост экспериментальных опухолей, и подавлением ихвысвобождения [53].Рак лёгкогоМелкоклеточный рак легкого диагностируют в 20–25 % случаяхопухолейлегкого.Хотялечениеданногометастазирующегоибыстрорастущего рака производится, главным образом, хирургическимпутём, тем не менее, прогноз бывает благоприятным крайне редко [53].После обнаружения SSTR на поверхности клеток мелкоклеточного ракалёгкого Taylor и др.

[128] предположили, что соматостатин являетсяактивным модулятором роста данного вида рака. В экспериментах in vitroпод действием аналога соматостатина BIM-23014C в концентрации 10нмоль/лонинаблюдалиподавлениеклеточнойпролиферациимелкоклеточного рака NCI-H69 на 59 %.