Диссертация (Разработка инъекционных лекарственных форм цифетрилина), страница 2

Н.Н. Блохина» Минздрава России была создана пероральная ЛФ«Цифетрилин, таблетки 6 мг», которая в настоящее время находится на Iстадии клинических исследований у пациентов с нейроэндокриннымиопухолями. В качестве альтернативы таблетированной ЛФ цифетрилина сцелью повышения его эффективности и снижения побочных эффектов5перспективна разработка инъекционной липосомальной ЛФ (ЛЛФ)исследуемого ЛВ.Цель и задачи исследованияЦельюнастоящегоисследованияявлялосьсозданиелиофилизированной ЛЛФ (ЛЛФ-лио) цифетрилина для инъекционноговведения.Для достижения поставленной цели необходимо было решитьследующие задачи:1.Наоснованиитехнологическихихимико-фармацевтическихисследований установить оптимальный состав ЛЛФ цифетрилина.2.Разработать технологию получения устойчивой при хранении ЛЛФ-лио цифетрилина для инъекционного введения.3.Разработать методику качественного анализа для контроля качестваЛЛФ и ЛЛФ-лио цифетрилина.4.Разработать методику количественного анализа для контролякачества ЛЛФ и ЛЛФ-лио цифетрилина.5.ВыбратьпоказателикачествадлястандартизацииЛЛФ-лиоцифетрилина и изучить ее стабильность в процессе хранения.Научная новизнаВпервые создана стабильная при хранении инъекционная ЛЛФ-лиоотечественного аналога соматостатина цифетрилина.

Выбран оптимальныйсостав стерически стабилизированной ЛЛФ и разработана технологияполученияЛЛФ-лиоПредложеныметодикицифетрилинадлякачественногоиинъекционногоколичественноговведения.анализалипосомального цифетрилина. Определены показатели оценки качества ипроведенастандартизацияразработанногопрепарата«Цифетрилинлипосомальный, лиофилизат для приготовления дисперсии для инъекций6,0 мг».6Теоретическая и практическая значимость исследованияТеоретическая значимость работы заключается в обоснованиивыбора состава и метода получения ЛЛФ цифетрилина, являющегосягидрофобнымсоединением.Такжедоказаноиэкспериментальнообосновано применение лиофилизации в технологии получения ЛЛФ-лиоцифетрилина с целью повышения ее стабильности в процессе хранения.Представленный в работе экспериментально-практический материалможет служить теоретической базой для создания ЛЛФ-лио гидрофобныхсубстанций.

Практическая значимость работы состоит в разработкеинъекционной ЛФ отечественного аналога соматостатина «Цифетрилинлипосомальный, лиофилизат для приготовления дисперсии для инъекций6,0 мг».Основные положения, выносимые на защиту:- Состав ЛЛФ цифетрилина.- Технология получения ЛЛФ-лио цифетрилина.- Методики качественного хроматографического и количественногоспектрофотометрического анализа ЛЛФ и ЛЛФ-лио цифетрилина.- Показатели качества ЛЛФ-лио цифетрилина и результаты исследованияее стабильности в процессе хранения.Методология и методы исследованияВ основе методологии исследования лежит многофакторный подходк разработке ЛЛФ-лио, включающий анализ литературных данных, оценкустепени разработанности и актуальности темы исследования, постановкуцели и задач исследования, проведение экспериментально-практическихработ для достижения поставленной цели и обработке полученныхрезультатов.Впроцессепроведенияисследованияиспользовалисьтехнологические, химико-фармацевтические и математико-статистическиеметоды.7Достоверность научных положений и выводовПрипроведенииэкспериментальнойработыиспользованосертифицированное современное оборудование.

Данные, полученныеавтором достоверны, обработаны с применением методов современнойстатистики. Научные положения, выводы и рекомендации, представленныев диссертационной работе, обоснованы, достоверны и корректно вытекаютих полученных автором результатов.Апробация результатов исследованияМатериалыпроведенныхисследованийпотемедиссертациипредставлены на XIII Всероссийской научно-практической конференции смеждународнымучастием«Отечественныепротивоопухолевыепрепараты» памяти А.Ю. Барышникова (Москва, 17–18 марта 2016 г.) иXIV Всероссийской научно-практической конференции с международнымучастием имени А.Ю. Барышникова «Отечественные противоопухолевыепрепараты» (Москва, 16–17 марта 2017 г.). Апробация диссертационнойработы прошла 24 октября 2017 г. на кафедре фармацевтическойтехнологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.

И.М. Сеченова МинздраваРоссии (Сеченовский Университет).Личный вклад автораАвтор принимал непосредственное участие в постановке цели изадач настоящего исследования, их экспериментальной реализации,анализе и обобщении данных, изложении полученных результатов в виденаучных публикаций. В работах, выполненных в соавторстве, авторупринадлежитрешающаяэксперимента,анализерольвполученныхпостановкезадачи,результатов.проведенииАвторомличнопроанализирована научная литература по данной теме, выбран состав иразработана технология получения ЛЛФ-лио цифетрилина, предложеныметодики качественного и количественного анализа разработанногопрепарата.8Внедрение результатов исследованияРезультаты исследований используются в работе лабораторииэкспериментальнойдиагностикиФГБУ«НМИЦонкологииим.Н.Н.

Блохина» Минздрава России, а также в учебном процессе на кафедрефармацевтическойтехнологииФГАОУВОПервыйМГМУим.И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Актывнедрения).Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучныеположениядиссертациисоответствуютформулеспециальности 14.04.01 – технология получения лекарств. Результатыпроведенногоисследованиясоответствуютобластиисследованияспециальности, конкретно пунктам 1, 3 и 4 паспорта специальноститехнология получения лекарств.Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтическойнаукиДиссертация выполнена в соответствии с комплексной научнойтемой ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.

И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) «Развитие научных и научно-методическихоснов, базовых и инновационных подходов при разработке, внедрении иприменении лекарственных средств» (номер государственной регистрации01201261653) и планом научно-исследовательских работ ФГБУ «НМИЦонкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России по теме «Инъекционныелекарственные формы гидрофобных субстанций» (2014–2018 гг.).Структура и объем диссертацииДиссертационная работа изложена на 151 листах машинописноготекста и содержит 29 таблиц, 25 рисунков. Диссертации включает введение,обзор литературы, описание материалов и методов исследований, триглавы собственных исследований, общие выводы, список литературы иприложения.

Список литературы состоит из 143 источников, в том числе125 – на иностранном языке.9ПубликацииПо материалам диссертации опубликовано 5 научные работы, 3 изкоторых являются статьями в журналах, включенных в перечень ведущихпериодических изданий ВАК РФ.10ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1. Соматостатин и его производные в лечении опухолейВпервые соматостатин был выделен и охарактеризован в США в1973 г. Вскоре посредством радиоиммунных и иммуноцитохимическихметодов он был обнаружен в различных отделах нервной системы: кореголовного мозга, мозжечке, гипоталамусе, спинном мозге и др.

Такжесоматостатин выявлен во всех отделах желудочно-кишечного тракта и вподжелудочной железе. В D-клетках содержится свыше 90 % кишечногосоматостатина [70].Соматостатин проявляет различные виды активностей: эндокринную,экзокринную, аутокринную и паракринную. Например, он ингибируетвысвобождение гормона роста, глюкагона, инсулина, панкреатическихгормонов, холецистокининов, желудочного сока и др. Соматостатинпомимоторможениясекрециигормоновингибируетклеточнуюпролиферацию большинства опухолевых и нормальных клеток.

Такимобразом обладающий широким спектром действия соматостатин являетсярегуляторным ингибитором роста клеток, обнаруживающийся во многихорганах тела и системах человека и животных [70].1.1.1. Природные соматостатиныПриродныесоматостатины–этосемействополипептидов,содержащие от четырнадцати до тридцати семи аминокислотных остатков.Тканеспецифические различия в биосинтезе из тяжёлых предшественниковикодированиеразличнымигенамиопределяютсямолекулярнойгетерогенностью данного семейства [113].

Обнаруживаемые в тканяхмлекопитающих различные формы соматостатина представляют собой Nтерминальные продолжения соматостатина-14 (Рисунок 1). Соматостатинысинтезируются в виде полипептидов со 120-ю или более аминокислотнымиостатками (препросоматостатин). Предшественник в тканях-мишенях11редуцируется до соматостатина-28 (Рисунок 1), который деградирует вгипоталамусе, кишечнике и поджелудочной железе до соматостатина-14.Однако в некоторых отделах мозга и брюшной полости соматостатин-28остаётся доминантной формой [126].Рисунок 1. Структурные формулы нативных соматостатина-14 и соматостатина-28 [126]Формысоматостатина-28исоматостатина-14присущимлекопитающим.