Диссертация (Разработка инъекционных лекарственных форм цифетрилина)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙМЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М. СЕЧЕНОВАМИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ(СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)На правах рукописиЧЖАН СИРАЗРАБОТКА ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМЦИФЕТРИЛИНА14.04.01 – технология получения лекарствДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени кандидата фармацевтических наукНаучный руководитель:профессор, доктор фармацевтических наукКраснюк Иван ИвановичНаучный консультант:профессор, доктор фармацевтических наукОборотова Наталия АлександровнаМосква – 2017СОДЕРЖАНИЕВВЕДЕНИЕ.........................................................................................................

4ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................................... 111.1. СОМАТОСТАТИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ В ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛЕЙ ................ 111.1.1. Природные соматостатины ..........................................................

111.1.2. Синтетические аналоги соматостатина .................................... 131.1.3. Механизмы противоопухолевого действия соматостатина и егоаналогов ....................................................................................................... 141.1.4. Противоопухолевая активность соматостатина и егосинтетических аналогов ........................................................................... 221.2.

ЦИФЕТРИЛИН – ПРЕДСТАВИТЕЛЬ ГРУППЫ СИНТЕТИЧЕСКИХ АНАЛОГОВГИПОТАЛАМИЧЕСКОГО ГОРМОНА СОМАТОСТАТИНА ....................................... 271.2.1. Общая характеристика и противоопухолевая активностьцифетрилина ............................................................................................... 271.2.2. Гормональная активность вещества цифетрилина ...................

311.2.3. Таблетированная лекарственная форма цифетрилина .............. 321.3. ЛИПОСОМЫ ............................................................................................... 331.3.1. Строение и состав липосом ........................................................... 331.3.2. Свойства липосом ............................................................................ 361.3.3. Классификация липосом .................................................................. 371.3.4.

Методы получения липосом ............................................................ 411.3.5 Загрузка лекарственного вещества в липосомы............................ 451.3.6. Стабилизация липосом лиофилизацией ......................................... 471.3.7. Стерилизация ................................................................................... 481.3.8. Контроль качества ЛЛФ ................................................................

49ЗАКЛЮЧЕНИЕ .............................................................................................. 51ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ............................................................ 53ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................. 532.1. МАТЕРИАЛЫ И РЕАКТИВЫ ......................................................................... 532.2. ОБОРУДОВАНИЕ ........................................................................................ 552.3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ .........................................................................

562.3.1. Получение липосом ........................................................................... 562.3.2. Стерилизация липосомальной дисперсии цифетрилина .............. 572.3.3. Получение лиофилизированных липосом Цифетрилина .............. 572.3.4. Методы анализа ЛЛФ и ЛЛФ-лио цифетрилина ......................... 592.3.5. Статистическая обработка результатов .................................. 62ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯЛЛФ-ЛИО ЦИФЕТРИЛИНА ....................................................................... 633.1. РАЗРАБОТКА СОСТАВА ЛЛФ ЦИФЕТРИЛИНА ............................................

633.1.1. Выбор оптимального состава ЛЛФ цифетрилина ...................... 633.1.2. Введение антиоксиданта в состав ЛЛФ цифетрилина .............. 6623.2. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЛФ-ЛИО ЦИФЕТРИЛИНА ......... 683.2.1. Получение липидной пленки ............................................................. 683.2.2. Гидратация липидной пленки ..........................................................

703.2.3. Сравнение методов получения однослойных липосом (ОСЛ)цифетрилина ............................................................................................... 713.2.4. Отделение субстанции, не включившейся в липосомы, истерилизация липосомальной дисперсии цифетрилин ........................... 783.2.5. Разработка технологии лиофилизации ЛЛФ цифетрилина ....... 793.2.6.

Обобщенная технология получения и состав ЛЛФ-лиоцифетрилина ............................................................................................... 86ЗАКЛЮЧЕНИЕ .............................................................................................. 89ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК КАЧЕСТВЕННОГО ИКОЛИЧЕСТВЕННОГО АНАЛИЗА ЛЛФ И ЛЛФ-ЛИОЦИФЕТРИЛИНА. СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЛФ-ЛИО ЦИФЕТРИЛИНА..............................................................................................................................

904.1. РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ ТОНКОСЛОЙНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ ДЛЯКАЧЕСТВЕННОГО АНАЛИЗА ЛЛФ И ЛЛФ-ЛИО ЦИФЕТРИЛИНА........................ 904.1.1. ТСХ-анализ цифетрилина и липидных компонентов ЛФ ............ 914.1.2. Хроматографический анализ сахарозы в составе ЛЛФ-лиоцифетрилина .............................................................................................

1004.2. РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКОГО АНАЛИЗАЦИФЕТРИЛИНА В СОСТАВЕ ЛЛФ И ЛЛФ-ЛИО ............................................... 1034.2.1. Изучение спектральных характеристик действующего веществаи вспомогательных компонентов ЛЛФ цифетрилина ......................... 1034.2.2. Оценка соблюдения закона Бугера–Ламберта–Бера ................. 1054.2.3.

Количественное определение цифетрилина в ЛЛФ и ЛЛФ-лио 1074.2.4. Валидация методики спектрофотометрического анализацифетрилина ............................................................................................. 109ЗАКЛЮЧЕНИЕ ............................................................................................ 117ГЛАВА 5.

СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЛФ-ЛИО ЦИФЕТРИЛИНА ......... 1185.1. ПОКАЗАТЕЛИ ДЛЯ СТАНДАРТИЗАЦИИ ЛЛФ-ЛИО ЦИФЕТРИЛИНА ........... 1185.2. МОНИТОРИНГ СТАБИЛЬНОСТИ ЛЛФ-ЛИО ЦИФЕТРИЛИНА ПРИ ХРАНЕНИИ........................................................................................................................ 124ЗАКЛЮЧЕНИЕ ............................................................................................ 126ОБЩИЕ ВЫВОДЫ ....................................................................................... 127СПИСОК ИЛЛЮСТРАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА ...........................

128СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ .................................... 132СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................................... 134ПРИЛОЖЕНИЯ ............................................................................................ 1473ВВЕДЕНИЕАктуальность темыВ свете современных представлений о значении гормонов в развитиигормонозависимых опухолей повышенный интерес вызывает поискпринципиально новых противоопухолевых веществ среди пептидныхгормонов гипоталамуса, которые способны селективно воздействовать напроцессы рецепторопосредованного взаимодействия и участвовать впередаче внутриклеточных сигналов. Особое внимание привлекаетгипоталамический гормон соматостатин, одной из основных функцийкоторого в организме является ингибирование секреции гормона роста(соматотропный гормон, СТГ), участвующего в пролиферации клеток.Наряду с этим соматостатин обладает широким спектром биологическогодействия: угнетает выделение пролактина, гормонов поджелудочнойжелезыижелудочно-кишечногопролиферативныепроцессывклетке.тракта,стимулирующихМеханизмингибированиясекреторных и пролиферативных процессов соматостатина и его аналоговреализуется через специфические рецепторы, высокая экспрессия которыхшироко представлена на клетках ряда злокачественных опухолей:гастриноме, глюкагономе, карциноидных опухолях, мелкоклеточном ракелегкого и других.В настоящее время в клинической практике широко применяютсяаналоги соматостатина – октреотид и лантреотид.

Показаниями к ихприменению в онкологии являются эндокринные опухоли желудочнокишечноготрактаиподжелудочнойжелезы,терапиягормонорезистентного рака предстательной железы. Имеются сообщенияоб антипролиферативной активности аналогов соматостатина в отношениирака молочной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, ракапредстательной железы. Таким образом, создание новых соединенийгруппы соматостатина, изучение их механизма действия и спектра4антипролиферативной активности, а также разработка их лекарственныхформ (ЛФ) является перспективным направлением современной науки.В лаборатории химического синтеза ФГБУ «НМИЦ онкологии им.Н.Н.

Блохина» Минздрава России синтезирован большой ряд аналоговсоматостатина.Впротивоопухолевойрезультатеактивностиисследованияэтихсоединенийгормональнойдляидальнейшегодоклинического изучения был отобран пентапептид цифетрилин. Висследованиях in vivo цифетрилин подавляет секрецию СТГ, пролактина иинсулина. Показана противоопухолевая активность цифетрилина наперевиваемых моделях опухолей мышей: аденокарциноме молочнойжелезы Ca-755, раке молочной железы человека РМ-1, раке шейки маткиРШМ-5, эпидермоидной карциноме легкого Льюис LLC и крыс:аденокарциномепредстательнойжелезыR-3327-HиДМБА-индуцированных опухолях молочной железы.

Поскольку цифетрилин нерастворим в воде, в качестве способа солюбилизации данного веществадля создания инъекционной ЛФ предложено его включение в липосомы.Выбор липосом в качестве системы доставки цифетрилина обусловлентакими их положительными свойствами как повышение биодоступностигидрофобных лекарственных веществ (ЛВ), увеличение терапевтическойэффективностипротивоопухолевыхсубстанцийиснижениеихтоксического действия.Степень разработанности темы исследованияВ связи с гидрофобной природой цифетрилина на его основе влаборатории разработки лекарственных форм ФГБУ «НМИЦ онкологииим.