Автореферат (Разработка инъекционных лекарственных форм цифетрилина)

На правах рукописиЧжан СиРАЗРАБОТКА ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМЦИФЕТРИЛИНА14.04.01 – технология получения лекарствАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукМосква – 2018Диссертационная работа выполнена в федеральном государственном автономномобразовательном учреждении высшего образования Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерстваздравоохранения Российской Федерации (ФГАОУ ВО Первый МГМУим. И.М.

Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)Научный руководитель:доктор фармацевтических наук, профессорКраснюк Иван ИвановичНаучный консультант:доктор фармацевтических наук, профессорОборотова Наталия АлександровнаОфициальные оппоненты:Молохова Елена Игоревна – доктор фармацевтических наук, профессор,Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерстваздравоохранения Российской Федерации, кафедра промышленной технологиилекарств с курсом биотехнологии, профессор кафедрыКотоваЕленаАлександровна–кандидатфармацевтическихнаук,ООО «СОЛЮР-ФАРМА», ведущий менеджер по регистрации лекарственных средствВедущая организация:Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшегообразования «Российский университет дружбы народов» Министерства образованияи науки Российской Федерации (ФГАОУ ВО «РУДН»Минобрнауки России)Защита диссертации состоится «___» ________ 2018 г.

в _____ часов на заседаниидиссертационного совета Д 208.040.09 при ФГАОУ ВО Первый МГМУим. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119019,г. Москва, Никитский бульвар, д. 13.С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУим. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034,г.

Москва, Зубовский б-р, д. 37/1 и на сайте организации – www.sechenov.ruАвтореферат разослан «____»_______________ 2018 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д208.040.09доктор фармацевтических наук,профессорДемина Наталья БорисовнаОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы В свете современных представлений о значении гормонов вразвитии гормонозависимых опухолей повышенный интерес вызывает поискпринципиально новых противоопухолевых веществ среди пептидных гормоновгипоталамуса, которые способны селективно воздействовать на процессы рецепторопосредованного взаимодействия и участвовать в передаче внутриклеточныхсигналов. Особое внимание привлекает гипоталамический гормон соматостатин,одной из основных функций которого в организме является ингибирование секрециигормона роста, участвующего в пролиферации клеток.

Наряду с этим соматостатинобладаетширокимспектромбиологическогодействия:угнетаетвыделениепролактина, гормонов поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта,стимулирующих пролиферативные процессы в клетке. Механизм ингибированиясекреторных ипролиферативныхпроцессов соматостатинаиегоаналоговреализуется через специфические рецепторы, высокая экспрессия которых широкопредставлена на клетках ряда злокачественных опухолей: гастриноме, глюкагономе,карциноидных опухолях, мелкоклеточном раке легкого и других.В настоящее время в клинической практике широко применяются аналогисоматостатина – октреотид и лантреотид. Показаниями к их применению в онкологииявляются эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочнойжелезы, терапия гормонорезистентного рака предстательной железы. Имеютсясообщенияобантипролиферативнойактивностианалоговсоматостатинавотношении рака молочной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, ракапредстательной железы. Таким образом, создание новых соединений группысоматостатина, изучение их механизма действия и спектра антипролиферативнойактивности,атакжеразработкаихлекарственныхформ(ЛФ)являетсяперспективным направлением современной науки.ВлабораториихимическогосинтезаФГБУ«НМИЦонкологииим.Н.Н.

Блохина» Минздрава России синтезирован большой ряд аналогов соматостатина.В результате исследования гормональной и противоопухолевой активности этихсоединенийдлядальнейшегодоклиническогоизучениябылотобранпентапептидцифетрилин. В исследованиях invivoцифетрилин подавляет секрециюсоматотропного гормона, пролактина и инсулина. Показана противоопухолеваяактивностьцифетрилинанаперевиваемыхмоделяхопухолеймышей:аденокарциноме молочной железы Ca-755, раке молочной железы человека РМ-1,раке шейки матки РШМ-5, эпидермоидной карциноме легкого Льюис LLC и крыс:аденокарциномепредстательнойжелезы3R-3327-HиДМБА-индуцированныхопухолях молочной железы. Поскольку цифетрилин не растворим в воде, в качествеспособа солюбилизации данного вещества для создания инъекционной ЛФпредложено его включение в липосомы.

Выборлипосом в качестве системы доставкицифетрилина обусловлен такими их положительными свойствами как повышениебиодоступностигидрофобныхлекарственныхвеществ(ЛВ),увеличениетерапевтической эффективности противоопухолевых субстанций и снижение ихтоксического действия.Степень разработанности темы исследования В связи с гидрофобной природойцифетрилина на его основе в лаборатории разработки лекарственных форм ФГБУ«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России была создана пероральнаяЛФ «Цифетрилин, таблетки 6 мг», которая в настоящее время находится на I стадииклинических исследований у пациентов с нейроэндокринными опухолями. В качествеальтернативыэффективноститаблетированнойисниженияЛФцифетрилинапобочныхсэффектовцельюповышенияперспективнаегоразработкаинъекционной липосомальной ЛФ (ЛЛФ) исследуемого ЛВ.Целью настоящего исследования являлось создание лиофилизированной ЛЛФ(ЛЛФ-лио) цифетрилина для инъекционного введения.Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:1.На основании технологических и химико-фармацевтических исследованийустановить оптимальный состав ЛЛФ цифетрилина.2.Разработать технологию получения устойчивой при хранении ЛЛФ-лиоцифетрилина для инъекционного введения.3.Разработать методику качественного анализа для контроля качества ЛЛФ иЛЛФ-лиоцифетрилина.4.Разработать методику количественного анализа для контроля качества ЛЛФ иЛЛФ-лиоцифетрилина.5.Выбрать показатели качества для стандартизации ЛЛФ-лиоцифетрилина иизучить ее стабильность в процессе хранения.Научная новизна Впервые создана стабильная при хранении инъекционнаяЛЛФ-лио отечественного аналога соматостатина цифетрилина.

Выбран оптимальныйсоставстерическиполученияЛЛФ-лиостабилизированнойцифетрилинадляЛЛФиинъекционногоразработанавведения.технологияПредложеныметодики качественного и количественного анализа липосомального цифетрилина.Определены показатели оценки качества и проведена стандартизация разработанногопрепарата «Цифетрилинлипосомальный, лиофилизат для приготовления дисперсиидля инъекций 6,0 мг».4ТеоретическаяипрактическаязначимостьисследованияТеоретическаязначимость работы заключается в обосновании выбора состава и метода полученияЛЛФ цифетрилина, являющегося гидрофобным соединением.

Также доказано иэкспериментально обосновано применение лиофилизации в технологии полученияЛЛФ-лиоцифетрилина с целью повышения ее стабильности в процессе хранения.Представленный в работе экспериментально-практический материал может служитьтеоретической базой для создания ЛЛФ-лио гидрофобных субстанций.Практическаязначимость работы состоит в разработке инъекционной ЛФ отечественного аналогасоматостатина«Цифетрилинлипосомальный,лиофилизатдляприготовлениядисперсии для инъекций 6,0 мг».Основные положения, выносимые на защиту:- Состав ЛЛФ цифетрилина.- Технология получения ЛЛФ-лио цифетрилина.- Методикикачественногохроматографическогоиколичественногоспектрофотометрического анализа ЛЛФ и ЛЛФ-лиоцифетрилина.- Показатели качества ЛЛФ-лиоцифетрилина и результаты исследования еестабильности в процессе хранения.Методология и методы исследованияВ основе методологии исследования лежитмногофакторный подход к разработке ЛЛФ-лио, включающий анализлитературныхданных, оценку степени разработанности и актуальности темы исследования,постановку цели и задач исследования, проведение экспериментально-практическихработ для достижения поставленной цели и обработке полученных результатов.

Впроцессепроведенияисследованияиспользовалисьтехнологические,химико-фармацевтические и математико-статистические методы.ДостоверностьэкспериментальнойнаучныхработыположенийиспользованоивыводовПрипроведениисертифицированноесовременноеоборудование. Данные, полученные автором достоверны, обработаны с применениемметодов современной статистики. Научные положения, выводы и рекомендации,представленные в диссертационной работе, обоснованы, достоверны и корректновытекают их полученных автором результатов.Апробация результатов исследования Материалы проведенных исследований потеме диссертации представлены на XIII Всероссийской научно-практическойконференции с международным участием «Отечественные противоопухолевыепрепараты» памяти А.Ю.

Барышникова (Москва, 17–18 марта 2016 г.) и XIVВсероссийской научно-практической конференции с международным участием имениА.Ю. Барышникова «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 16–17марта 2017 г.).Апробация диссертационной работы прошла 24 октября 2017 г. на5кафедрефармацевтическойтехнологииФГАОУВОПервыйМГМУим.И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).Личный вклад автораАвтор принимал непосредственное участие в постановке целии задач настоящего исследования, их экспериментальной реализации, анализе иобобщении данных, изложении полученных результатов в виде научных публикаций.В работах, выполненных в соавторстве, автору принадлежит решающая роль впостановке задачи, проведении эксперимента, анализе полученных результатов.Автором лично проанализирована научная литература по данной теме, выбран состави разработана технология получения ЛЛФ-лио цифетрилина, предложены методикикачественного и количественного анализа разработанного препарата.Внедрение результатов исследованияРезультаты исследований используются вработе лаборатории экспериментальной диагностики ФГБУ «НМИЦ онкологии им.Н.Н.

Блохина» Минздрава России, а также в учебном процессе на кафедрефармацевтической технологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. СеченоваМинздрава России (Сеченовский Университет) (Акты внедрения).Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положениядиссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 – технология получениялекарств.Результатыпроведенногоисследованиясоответствуютобластиисследования специальности, конкретно пунктам 1, 3 и 4 паспорта специальноститехнология получения лекарств.Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической наукиДиссертация выполнена в соответствии с комплексной научной темой ФГАОУ ВОПервый МГМУ им.