Диссертация (Совершенствование терапии акне на основе клинико-микробиологического исследования), страница 6

ВРоссии доступна не вся известная номенклатура топических ингредиентов длятерапииакне,отсутствуетрядкоммерческихкомбинированныхформ,недостаточно отработано их комбинированное применение.1.7.1. Топические ретиноидыЭффективность применения топических ретиноидов (ТР) при акне доказанавмногочисленныхдвойныхслепыхрандомизированныхплацебо-контролируемых исследованиях (класс рекомендаций I/II, уровень достоверностиА)[39,74].Онаобусловленадействиемретиноидовнаосновныепатогенетические механизмы развития акне: комедонолитический эффект,устранение фолликулярного гиперкеркератоза, противовоспалительное действие,что приводит к снижению количества С. acnes за счет устранения анаэробныхусловий в протоках [107].На сегодняшний день в наружной терапии акне применяется следующиедериваты витамина А: третиноин, изотретиноин, адапален и тазаротен [122], изних в России разрешены к применению изетретиноин и адапален.

Различия вэффективности и переносимости различных ретиноидов объясняются ихвзаимодействием с разными рецепторами к ретиноевой кислоте (retinoic acid26receptor, RAR). Действие третиноина опосредовано альфа-, бета- и гаммарецепторами, тазаротена и адапалена бета- либо гамма-рецепторами.Топические ретиноиды являются препаратом выбора при комедональнойформе акне, а также в качестве поддерживающего лечения после терапиисистемными ретиноидами.

В комбинации с другими агентами ТР входят встандарты лечения средних и тяжелых форм акне. В мировой практикеприменяются комбинированные препараты ретиноидов с БПО (2,5% БПО +адапален 0,1%) и клиндамицина фосфатом (1,2% клиндамицин + третиноин0,025%) [122].Преимущество ТР над системными ретиноидами - это возможностьпроводить терапию дерматозов, не вызывая различных системных побочныхэффектов.ПрименениеТРможетбытьограниченотолькоразвитиемретиноидного дерматита, который проявляется сухостью, шелушением иэритемой кожи в области нанесения препарата. Ретиноидный дерматит не требуетпроведения специальных мероприятий по его устранению.

Более того,выраженность дерматита в начале лечения предвещает лучший терапевтический икосметический эффекты к концу терапии [20]. Побочные эффекты можно снизитьпри использовании косметических увлажняющих кремов, что не снижаетэффективности лечения [24, 67]. Фоточувствительность, развивающаяся в ходетерапии ТР, требует назначения фотозащитных средств в дневное время.Эффективность ТР возрастает прямо пропорционально увеличению ихконцентрации, одновременно, возрастает риск развития побочных эффектов [41,43]. По данным многочисленных исследований, эффективность ТР убывает в рядутазаротен > адапален > третиноин [43, 65, 100, 115]. Переносимость адапаленалучше, чем различных концентраций третиноина [56].

Однако сравнительныйанализ эффективности и безопасности ТР затрудняется тем, что во всехисследованиях применяются различные формы и дозировки ТР.271.7.2. Топические антибактериальные препаратыТопическиефолликулеи,антибиотики(ТА)предположительно,накапливаютсяоказываютвсально-волосяномпротивовоспалительноеиантибактериальное действие [77]. Однако ТА не оказывают комедонолитическогодействия, поэтому рекомендуется их применять при преобладании у больногопапуло-пустулезныхэлементов[20,21].Эффективностьнаружнойантибиотикотерапии доказана в клинических исследованиях (класс рекомендацийI/II, уровень достоверности А) [5, 30, 32, 37, 70], однако их применениеограничивается развитием резистентности микробиома кожи.Рострезистентностимикроорганизмовкантибиотикамявляетсяобщемировой проблемой. Если в 1978 году только 20% С.

acnes былирезистентны к антибиотикам, то на сегодняшний день сообщается обустойчивости 2/3 штаммов [70, 94]. Во многих странах к макролидам резистентнодо 50% штаммов С. acnes [111], в Индии и Испании – более 90% штаммов [95,96]. Данные об устойчивости к клиндамицину в различных странах отличаются:от минимальных в Японии (8,3-18,8%) до максимальных (75-90%) в Испании,Греции и Индии [79, 95, 96]. Минимальная резистентность С. acnes отмечается вНедерландах,ВенгриииЧили,чтосвязаносрецептурным отпускомантибиотиков, либо с их меньшей доступностью [95, 97]. По данным Н.Н.Потекаева, в России 35-40% штаммов С.

acnes резистентны к одному или болееантибиотику, 8% штаммов - к 3 антибиотикам и более. 26,5% штаммов С. acnesрезистентны к эритромицину, 13% – к тетрациклину и доксициклину. Малоштаммов, устойчивых к клиндамицину и миноциклину [21]. В то же время,группой В.Г.Арзуманян выявлена устойчивость 85,2% штаммов Staphylococcusspp. к эритромицину, 43,8% - к клиндамицину и 47,1% - к доксициклину [10].В 2009 году эксперты Глобального альянса разработали ряд мер попредотвращению роста антибиотикорезистентности, основной из которыхявляется применение антибиотиков только в составе комбинированной терапии сретиноидами или с ВРО. Рекомендуется также не прерывать лечения28антибиотиками, не применять разные антибиотики одновременно наружно исистемно; не менять антибиотики в ходе курса терапии акне; не применятьантибиотики для длительной поддерживающей терапии [107].Монотерапия ТА приводит не только к неудачам в терапии акне, но такжепереносуфактороврезистентностидругимбактериямипоявлениюмультирезистентных штаммов микробиома кожи [45, 77, 111].

Показано, чтонаружное применение эритромицина приводит к росту резистентной микробиомане только в области нанесения, но и в отдаленных локализациях [77].В настоящее время в наружной антибактериальной терапии акне наиболеешироко применяются эритромицин и клиндамицин (класс рекомендаций I/II,уровень достоверности А) [122]. Анализ применения ТА при акне в США,охватывающий 94,5 миллионов посещений дерматологов по поводу акне за 20летний период, показал увеличение частоты применения клиндамицина, тогда какэритромицин практически не назначается [32].

Эта тенденция полностьюсоответствует отечественным и зарубежным клиническим рекомендациям,предпочтение в которых отдается клиндамицину, благодаря его большейэффективности и меньшей вероятности развития резистентности С. acnes илиStaphyiococci [27, 122].Эффективность клиндамицина в качестве монопрепарата доказана вклинических исследованиях [5, 23, 37, 118]. По данным мета-анализа,охватывающего 14 клинических исследований, 10-12 недельная монотерапия 11,2% клиндамицином позволяет снизить общее число воспалительных элементовакне на 45% [98]. B. Bhavsar с соавт.

сообщают об уменьшении воспалительныхэлементов на 60,6% при применении 1% геля клиндамицина фосфата и на 73,4%при применении нано-эмульсии - новой формы клиндомицина. Индекс TAL вэтой работе снизился на 51,9% и 69,3%, соответственно [37]. Топическийклиндамицин хорошо переносится пациентами, побочные эффекты включаютжжение, шелушение и чувство стянутости кожи.

Представляет интерес изучениеклинических эффектов доступных в РФ лекарственных форм клиндамицина.291.7.3. Комбинированная наружная терапия акнеЭффективность наружной терапии акне возможно повысить за счеткомбинирования препаратов, действующих на различные патогенетическиемеханизмы развития акне.

При этом происходит потенцирование действияактивныхкомпонентовпрепарата,снижаетсявероятностьразвитиярезистентности микробиома к ТА, увеличивается комплаенс, улучшаетсяпереносимость одного или нескольких компонентов препаратов, что позволяетсократить сроки лечения УС [15, 24, 70, 107, 115]. В 2009 году экспертыГлобального альянса на основании данных 36 масштабных исследований сучастием 16000 пациентов признали комбинированные препараты ТР и ТАприоритетным подходом в терапии большинства больных, страдающих акнелегкой или среднетяжелой степени (доказательная база - уровень А1).Комбинированные препараты «ТА+ТР» оказывают влияние на 3 из 4 звеньевпатогенезаразвитияакне:нарушениефолликулярнойкератинизации,колонизацию P.аcnes и воспаление, ТР оказывают комедонолитический иантикомедоногенный эффекты, в некоторой степени — противовоспалительныйэффект, а ТА — антимикробный и противовоспалительный эффекты [107].В Федеральных клинических рекомендациях по ведению больных акне вкачестве комбинации «ТР+ТА» выбраны адапален и клиндамицин, которыерекомендуется назначать курсом на 2-4 недели с последующим переходом нанаружную терапию ретиноидами [27].

Эффективность этой комбинации посравнениюсмонотерапиейТАдоказанавнесколькихработах.Вмультицентровом рандомизированном слепом исследовании с участием 249пациентов с легкой и средней степенью тяжести акне показана эффективностькомбинированной терапии 0,1% гелем адапалена и 1% лосьоном клиндамицинафосфатом по сравнению с монотерапией клиндамицином. По окончательнойоценке через 12 недель от начала терапии у пациентов, получавшихкомбинированную терапию, отмечено достоверное снижение общего числаэлементов УС, а также воспалительных и невоспалительных элементов на 46.7%,75.1% и 55.0%, соответственно. В этой группе также достоверно чаще отмечались30побочные эффекты в виде жжения, покраснения и сухости кожи [118]. В работеZhang JZ.