Автореферат (Совершенствование профилактики обострений атопического дерматита с учетом молекулярно-генетических и иммунологических биомаркеров)

На правах рукописиШАДЫЖЕВА ЛЕЙЛА ИДРИСОВНАСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПРОФИЛАКТИКИ ОБОСТРЕНИЙАТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТАС УЧЕТОМ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХБИОМАРКЕРОВ14.01.10 – Кожные и венерические болезниАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 20182РаботавыполненавФГБОУДПО«Российскаямедицинскаяакадемиянепрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииНаучный руководитель:доктор медицинских наук, профессорКошелева Ирина ВладимировнаНаучный консультант:доктор медицинских наук, профессорСимонова Альбина ВалерьевнаОфициальные оппоненты:Корсунская Ирина Марковна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУН«Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии» Российскойакадемии наук, лаборатория физико-химических и генетических проблемдерматологии, заведующая лабораторией;Тамразова Ольга Борисовна - доктор медицинских наук, ФГАОУ ВО «Российскийуниверситет дружбы народов» Минобрнауки России, медицинский институт,факультетнепрерывногомедицинскогообразования,кафедрадерматовенерологии, профессор кафедрыВедущая организация: ФГБОУ ВО «Московский государственный медикостоматологический университет имени А.И.

Евдокимова» Минздрава РоссииЗащита диссертации состоится «___» ___________ 2018 г. в ____ часов назаседании диссертационного совета Д. 208.040.10 на базе ФГАОУ ВО ПервыйМГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) поадресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8 стр.

2.С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУ имениИ.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу:119034, г. Москва, ул. Зубовский бульвар, д. 37/1 и на сайте http://sechenov.ruАвтореферат разослан «_____» ___________________ 2018 г.Ученый секретарь диссертационного советакандидат медицинских наук, доцентЧебышева Светлана Николаевна3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темыАтопический дерматит (АД) - один из наиболее распространенныххронических рецидивирующих дерматозов, распространенность которого средимолодых людей остается стабильно высокой у лиц обоего пола (Кубанова А.А.

исоавт., 2015, 2017). В основе патогенеза АД лежит взаимодействие генетических иэкзогенных факторов (Cookson W.O., 2001; Kiyohara C. et al., 2008). Экзогенныексенобиотики во многом определяют развитие и тяжесть течения АД (БахаевД.В., 2012; Вавилин В.А., 2003; Flohr C., 2014; Wang I.J., 2010). Отмечено, чтожители мегаполисов чаще страдают аллергическими заболеваниями и причинойэтого может быть значительное загрязнение воздуха промышленными выбросами,бытовой химией и т.п.

(Ляпунова А.А., 2004; Hye-Jin Kim et al., 2018), в то жевремя, механизм этого явления до конца не раскрыт; имеется гипотеза развитияАД как результата активации некоторыми компонентами ксенобиотиков, такназываемых медиаторов токсичности - арил-гидрокарбоновых рецепторов (АГР,AhR), что приводит к гипериннервации эпидермиса и, следовательно, кповышенной чувствительности кожи и воспалению (Hidaka T. et al., 2017).Ключевыми ферментами второй фазы биотрансформации ксенобиотиков ворганизме человека являются глутатион S‑трансферазы (GST) - мультигенноесемейство ферментов, определяющее детоксикацию различных химическихсоединений путем конъюгации с глутатионом (Чурносов М.И. и соавт., 2011).Сегодня хорошо изучены полиморфные варианты генов GST, особенноделеционные полиморфизмы генов GSTT0/0 и GSTM0/0, а также GSTP (Ile105ValA>G), обуславливающие функционально неактивные нулевые аллели.

Считается,что у носителей данных полиморфных вариантов снижена экспрессия генов,следовательно, способность детоксикации химических веществ недостаточна(PedenD.B.,2000;ЛяховичВ.В.исоавт.,2000).Известно,чтоцитоплазматические GST классов М1 и Т1 участвуют в механизмах возникновенияи развития аллергических реакций, в том числе АД (Cho H.R. et al., 2011; Chung J. et4al., 2015; Nebert D.W. et al., 2004) и их полиморфная экспрессия можетпредопределять различные клинические варианты течения заболевания, что достаточнохорошо изучено у детей (Вавилин В.А. и соавт., 2003; Ляпунова А.А., 2004;Хрунин А.В.

и соавт., 2008; Pavanello S. еt al., 2000), однако у взрослых пациентовс АД исследовано мало.Роль гена GSTP1, экспрессия которого превалирует в клетках кожи иплаценты в патогенезе АД исследована мало, хотя известно, что GSTP1 играетважную роль в механизмах детоксикации (Gao H. еt al., 2016).Свой вклад в развитие АД вносит пищевая аллергия, которая для подросткови молодых людей с АД сохраняет значимость ведущего триггерного фактораобострений кожного процесса. Сопутствующая патология органов пищеварения игепатобилиарной системы, выявляемая более чем у 70% подростков с АД (БулинаО.В., 2004), в том числе дисбиоз кишечника, который отмечается у 80-95%пациентов с АД (Галлямова Ю.А., 2010), за счет повышения абсорбции пищевыхаллергенов поддерживает хроническое течение заболевания и усугубляет кожныепроявления (Волкова Е.Н., 2006; Дубровина Л.Н.

и соавт., 2009; Полетаева А.А.,2014; Caubet J.-Ch. еt al., 2013; Magen E., 2017). Однако, диагностика раннейсубклинической или стертой патологии представляет определенную сложность,поэтому востребованы высокочувствительные и нетрудоемкие методы - такие какопределение плазменных уровней естественных аутоантител (АТ) (класса IgG) ктканевым антигенам. Изменения уровней отдельных естественных аутоантител,которые в отсутствии патологических процессов находятся в определенномдиапазоненормальныхконцентраций,указываютнанарушениявсоответствующих органах и тканях, которые могут предшествовать клиническойманифестации патологии (Зайчик А.Ш. и соавт., 2013; Кошелева И.В., 2013;Полетаев А.Б., 2007,2011; Пальцев М.А. и соавт., 2010; Симонова А.В. и соавт.,2012; Чурилов Л.П., 2008; Cohen I.R., 2005; Harel M.

et al., 2006; Shoenfeld Y.,2008).5Таким образом, для пролонгирования ремиссии после достиженияклинического эффекта и для профилактики обострений кожного процесса,сформировалась необходимость уточнить роль врожденных дефектов механизмовклеточной детоксикации ксенобиотиков и субклинической патологии органовпищеварения в патогенезе АД. Полученные результаты генотипирования GSTM1,GSTT1, GSTP1 и плазменных уровней естественных аутоантител к тканевымантигенаморгановпищеваренияпозволятповыситьэффективностьпрофилактики обострений у пациентов с АД. Все вышеперечисленное определилоцель и задачи планируемого исследования.Цельисследования:оптимизироватьпрофилактикуобостренийупациентов с атопическим дерматитом на основе молекулярно-генетическоготестирования и уровня плазменных аутоантител.Для реализации цели были определены следующие задачи:1. Изучить особенности фенотипа у пациентов с атопическим дерматитомв зависимости от генотипов генов GSTM1, GSTТ1, GSTР1.2.

Определить плазменные уровни аутоантител к мембранным антигенаммитохондрий гепатоцитов, клеток стенки желудка и клеток стенкитонкого кишечника у пациентов с атопическим дерматитом сразличными генотипами GSTM1, GSTT1, GSTP1.3. Оценить эффективность терапии с включением энтеросорбента сдетоксикационным и пребиотическим действием у пациентов сатопическим дерматитом с учетом генотипирования GSTM1, GSTT1,GSTP1.4. Определить возможности использования молекулярно-генетическоготестирования и изучения плазменных уровней аутоантител дляпрогнозирования развития обострений атопического дерматита иперсонализации их профилактики.6Научная новизнаВпервые выявлена взаимосвязь фенотипических особенностей у пациентовс атопическим дерматитом подросткового и молодого возраста с генотипамиGSTM1, GSTT1 и GSTP1.Впервые показана роль нарушений уровней естественных аутоантител кмембранным антигенам органов пищеварения в патогенезе атопическогодерматита.

У пациентов с атопическим дерматитом определена корреляциястепени изменений уровней аутоантител к мембранным антигенам митохондрийгепатоцитов, клеток стенки тонкого кишечника и клеток стенки желудка сналичием полиморфизма генов GSTM1, GSTТ1, GSTР1, кодирующих ферментывторой фазы биотрансформации ксенобиотиков.Впервые показана зависимость стабильности ремиссии от наличия упациентов с атопическим дерматитом определенных генотипов GSTM1, GSTT1,GSTP1, соблюдения персонализированных профилактических мер, направленныхна ограничение контакта с конкретными экзогенными ксенобиотиками ивключениявлечебныемероприятияэнтеросорбирующегосредствасдетоксикационным и пребиотическим действием.Практическая значимостьОпределено, что наличие у пациентов с атопическим дерматитомопределенных генотипов GSTM1, GSTT1, GSTP1 указывает на целесообразностьпринятия персонализированных профилактических мер по ограничению контактас конкретными экзогенными ксенобиотиками, а именно: с продуктами,содержащими бензопирен и стирен-7,8-оксид – для пациентов, имеющих генотипGSTM0/0;спродуктами,содержащимиметилбромид,метиленхлорид,этиленоксид - для пациентов, имеющих генотип GSTT0/0; с никотином и другимикомпонентами табачного дыма, а также с продуктом метаболизма парацетамолаN-ацетил-p-бензохинон - для пациентов, имеющих генотип GSTPVal/Val.7Показана целесообразность включения в комплексное лечение атопическогодерматита энтеросорбирующего средства с детоксикационным и пребиотическимдействием.Данные мероприятия способствуют наступлению более длительной истойкой ремиссии.Результаты диссертационного исследования используются в научной,учебной и лечебной деятельности кафедры дерматовенерологии и косметологииФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и в подростково-дерматологическомотделении института общей и профессиональной патологии ФБУН «Федеральныйнаучный центр гигиены им.

Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора.Положения, выносимые на защиту диссертации1.У пациентов с атопическим дерматитом подросткового и молодоговозраста генотипы GSTT0/0, GSTM0/0, GSTPVal/Val и GSTPIle/Val в различныхсочетаниях встречаются достоверно чаще (р<0,0001); их наличие ассоциировано сранним дебютом заболевания (p<0,0001), с отягощенным семейным (p=0,038) иаллергологическим анамнезом (p<0,0001) и склонностью кожного процесса кчастым обострениям (р<0,0001).2.У пациентов с атопическим дерматитом подросткового и молодоговозраста имеются признаки субклинической патологии органов пищеварения,выявляемые достоверными отклонениями от нормальных значений уровнейестественных аутоантител к антигенам органов пищеварения, в наибольшейстепени - изменениями уровней аутоантител к мембранным антигенам клетокстенки тонкого кишечника и митохондрий гепатоцитов у пациентов с сочетаниемгенотипов GSTT0/0, GSTM0/0 и GSTPVal/Val (р<0,01).3.Показано, что персонализированные профилактические меры поограничениюиспользованиеконтактавссоставеконкретнымилеченияэкзогеннымиксенобиотикамиэнтеросорбирующегосредстваисдетоксикационным и пребиотическим действием у пациентов с атопическим8дерматитом с генотипами GSTT0/0, GSTM0/0, GSTPVal/Val, GSTPIle/Val иизменениями уровней естественных аутоантител к мембранным антигенаморганов пищеварения способствуют наступлению более длительной и стойкойклинической ремиссии атопического дерматита (р<0,05).Апробация работыРезультатыисследования доложены наIV Всероссийскойнаучно-практической конференции с международным участием "Превентивная медицина2015.

Инновационные методы диагностики, лечения и реабилитации пациентов ссоциально значимыми заболеваниями" (г. Москва, 19 мая 2015 г.) и VВсероссийской научно-практической конференции с международным участием"Превентивная медицина 2016.