Автореферат (1140127)
Текст из файла
На правах рукописиЛОПАТИНА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНАКлинико-иммунологические возможности оценки активности и прогноза локального игенерализованного вариантов гранулематоза Вегенера14.01.04 – внутренние болезни14.03.09 – клиническая иммунология, аллергологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква, 20182Работа выполнена в ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинскийуниверситет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации(Сеченовский Университет)Научные руководители:Доктор медицинских наукМоисеев Сергей ВалентиновичДоктор биологических наукМезенцева Марина ВладимировнаОфициальные оппонентыЖиляев Евгений Валерьевич - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ДПО«Российскаямедицинскаяакадемиянепрерывногопрофессиональногообразования»Минздрава России, кафедра ревматологии, профессор кафедры;Бляхер Мария Сергеевна - доктор медицинских наук, профессор, ФБУН Московский научноисследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.
Г.Н. Габричевского»Роспотребнадзора, лаборатория по изучению клеточных и молекулярных основ иммунитета,руководитель лаборатории.Ведущая организация: Федеральное государственное автономное образовательное учреждениевысшего образования «Российский университет дружбы народов» Минобранауки РоссииЗащита диссертации состоится «____» _______ 2018 года, в ____ часов на заседаниидиссертационного совета Д. 208.040.13 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. СеченоваМинздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8,стр. 2. С диссертационной работой можно ознакомиться в библиотеке ЦНМБ ФГАОУ ВОПервый МГМУ им. И.М.
Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу:119034, г. Москва, Зубовский бульвар, д. 37/1 и на сайте организации www.sechenov.ru.Автореферат разослан «____» _________ 2018 года.Ученый секретарь диссертационного советаДоктор медицинских наук, профессорДроздов Владимир Николаевич3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследованияГранулематоз Вегенера – это системный васкулит, характеризующийся развитиемгранулематозноговоспаленияинекротизирующеговаскулитамелкихсосудовспреимущественным поражением верхних дыхательных путей, легких и почек. [Тареев Е.М.,1974,Семенкова Е.Н., 1979,1984]В 2012 году в Чапел-Хилл была пересмотрена номенклатура системных васкулитов.[Новиков П.И., 2005] В настоящее время наиболее часто используется новое названиенозологической формы заболевания: гранулематоз с полиангиитом (ГПА) вместо гранулематозВегенера.ГПА остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных системныхваскулитов[СеменковаЕ.Н.,2001;Клименко,2005].Наиболеечастозаболеваниедиагностируется у людей в возрасте 64-75 лет.
[Buraa Kubaisi, 2016] Заболеваемость ГПАварьируется от 2 до 12 случаев на 1 миллион жителей в год, а распространенность составляет от23 до 160 случаев на 1 миллион жителей.[Mohammad, 2009] В последние годы отмечаетсятенденция к увеличению числа больных ГПА, что может отражать не только улучшениедолгосрочного прогноза в результате иммуносупрессивной терапии, но и истинный ростзаболеваемости [Новиков П.И., 2012, 2015]. Исследование роли цитокинов в развитиииммунопатологического процесса у больных ГПА оправдано с практической точки зрения всвязи с возможностью применения генно-инженерных биологических препаратов у даннойгруппы больных.
[Мухин Н.А., 2012] Цитокины могут выступать в роли эндогенных маркеров, аопределение уровней их синтеза может дать информацию для диагностики нарушенийгомеостаза, изучения патогенеза заболеваний, адекватного назначения иммунотерапии.[Симбирцев А.С., 2011] Изучение цитокинов при активности и ремиссии ГПА позволяетопределить маркеры, которые могут являться потенциальной мишенью терапевтическоговоздействия при обострении заболевания. [Бекетова Т.В., 2010; Насонов Е.Л., 1996]. Кроме того,важное значение в настоящее время придается изменению цитокинового спектра при локальнойи генерализованной формах заболевания [Müller A., 2000]. Определение генерализованныхформ заболевания на ранних этапах с помощью исследования цитокинового профиля можетспособствовать определению тактики лечения и прогноза заболевания в целом.Степень разработанности проблемыВ зарубежной литературе приводятся противоречивые данные, касающиеся механизмовразвития иммуновоспалительного процесса и методов оценки активности и распространенности4ГПА.
[Balding C.E., 2001; Lúdvíksson B.R., 1998; Abdulahad W.H., 2008]. Изучение измененияцитокинов только у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) не проводилось. Вотечественной практике нет работ, посвященных определению дополнительных маркеровобострения и наличия генерализованных форм ГПА, а также изучению взаимосвязи органныхпоражений и изменения уровней цитокинов.Цель исследованияИзучить возможности клинико-иммунологической оценки активности и прогнозалокального и генерализованного вариантов гранулематоза с полиангиитом (Вегенера).Задачи исследования1.Исследоватьэкспрессиюгеновипродукциюпровоспалительных,противовоспалительных, регуляторных цитокинов у больных с локальной и генерализованнойформами ГПА, а также у больных с обострением и ремиссией ГПА.2.Изучитьклинико-иммунологическуюмононуклеарах периферической крови и сывороткесвязьизмененияцитокиноввc наличием признаков васкулита игранулематозного воспаления, поражением различных органов и тканей у больных ГПА.3.Оценить возможность использования цитокинов в качестве дополнительныхмаркеров обострения или наличия генерализованной формы ГПА.4.Определить факторы риска обострения ГПА в течение одного года на основеизучения цитокинового профиля.Научная новизнаВпервые в России проводилось исследование цитокинового профиля у больных сразличными формами ГПА.
В российской выборке выявлено отличие экспрессии геновцитокинов в МПК по сравнению со здоровыми добровольцами. Экспрессия генов цитокинов вМПК у больных с локальной формой ГПА достоверно не отличалась от экспрессии геновцитокинов в МПК больных с генерализованной формой ГПА. Показано значение экспрессиигена ИЛ-18 у больных с обострением ГПА. Исследование сывороточного уровня ИЛ-18продемонстрировало, что уровень данного цитокина достоверно повышается у больныхгенерализованной формой ГПА. Исследование сывороточного ИЛ-8 указывает на то, чтоданный цитокин принимает участие в обострении ГПА.Установлена чувствительность испецифичность определения сывороточного ИЛ-18 как дополнительного показателя наличиягенерализованной формы ГПА, а также экспрессии гена ИЛ-18 и продукции ИЛ-8 какдополнительных маркеров активности ГПА. Впервые в России у больных ГПА проводилось5проспективное исследования с целью оценки факторов риска развития обострения ГПА втечение одного года.
Показано, что обнаружение ИЛ-1β в сыворотке крови в диапазоне от 5,1 до19,7 пг/мл является фактором риска повышения индекса BVAS на 2 и более баллов у больныхГПА в течение одного года. Впервые проводилось исследование взаимосвязи пораженияорганов и тканей при ГПА с изменением уровня цитокинов. Определена корреляционная связьмежду наличием критериев гранулематозного воспаления и цитокинов, участвующих в Th1 иTh2 типах иммунного ответа; критериев васкулита и продукцией ИФН-α, ФНО-α, ИЛ-1β иэкспрессией мРНК ИЛ-6.Теоретическая и практическая значимость работыПолученные данные указывают на изменения цитокинов, которые приводят к развитиюиммуновоспалительного процесса у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера), атакже на участие цитокинов в поражении различных органов при данном заболевании. Изучениемаркеров активности и наличия генерализованной формы гранулематоа с полиангиитом(Вегенера) на основе исследования цитокинового профиля позволяет определить мишенитерапевтического воздействия, что является перспективным при разработке и внедрении влечение генно-инженерных биологических препаратов у данной группы больныхПрактическая значимость исследования определяется выявлением дополнительныхмаркеров обострения заболевания, а также наличия генерализованных форм ГПА, на основеисследования цитокинового профиля.
В результате нашего исследования показано, чтоопределение мРНК ИЛ-18 в МПК у больных ГПА является и может быть использовано какдополнительный маркер активности заболевания. Выявлено, что ИЛ-18 достоверно чащеповышается у больных генерализованным ГПА, а определение сывороточного ИЛ-18 можетбыть использовано как дополнительный маркер развития генерализованных форм ГПА.Установлено, что обнаружение сывороточного ИЛ-1β в диапазоне от 5,1 до 19,7 пг/мл являетсяфактором риска развития обострения ГПА в течение 1 года.Основные положения, выносимые на защиту.1. У больных с локальными и генерализованными формами ГПА наблюдаютсясопоставимые изменения экспрессии генов цитокинов в мононуклеарах периферической крови2.
При обострении ГПА по сравнению со здоровыми добровольцами отмечаетсядостоверное повышение экспрессии мРНК ИЛ-18 в мононуклеарах периферической крови3. Маркером генерализованной формы ГПА является уровень сывороточного ИЛ-18выше 258,5 пг/мл. Поражение почек в рамках ГПА ассоциировано со снижением экспрессии6мРНК ИФН-α в МПК, а поражение легких - с повышением экспрессии мРНК ИФН-γ, ИЛ-6,ФНО-α в МПК и продукции ИЛ-18.4. Достоверным фактором риска обострения ГПА в течение 1 года являетсясывороточный уровень ИЛ-1β от 5,1 до 19,7 пг/мл, а обострение ГПА ассоциировано сповышением сывороточного уровня ИЛ-8, а5.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
