Диссертация (Диагностическое значение анализа матриксных металлопротеиназ у детей с расщелиной губы и неба), страница 4

При этом содержание матриксных металлопротеиназ 2,8 и20нейтрафильной эластазы в норме, что свидетельствует о преобладаниивоспалительных процессов [111].Можно рассматривать как звено патогенеза гиперпластических процессовэндометрия высокую активность ММП2 и ММП9 в тканях и сыворотке крови.Также выделение ММП2, ММА9 и ТИМП2 наблюдается при хроническомгломерулонефрите [63, 82].Установлена прямая корреляционная связь активности ММП3, ММП7 иММП9всывороткекровиколичествомупульмонологических,ревматологических кардиологических пациентов.

Кобальт является одним изактиваторовпротивовоспалительныхцитокинов,которыеспособствуютусилению запуску цитокинового механизма, лейкопоэза, активации свободнорадикальных и перикисных реакций с последующим развитием воспалительнодеструктивныхпроцессов[107].Высокоесодержаниематриксныхметаллопротеиназ 1 и 9в цитоплазме опухолевых клеток эпителиальных тяжей,характеризуется язвенно-нодулярный базальноклеточный рак при этом уровеньингибиторов ММП1 - ТИМП1 и ТИМП2 сохраняется.При инвазии опухолевых клеток у пациентов с метатипическим ракомопределяется экспрессия ММП1 и ММП9 в цитоплазме опухолевых клетокэпителиальных тяжей и в строме опухоли.

Наблюдается дисбаланс содержанияТИМП1 и ТИМП2 с матриксными металлопротеиназами. Экспрессия ТИМП1 иТИМП2 резко снижена или отсутствует [98].Прихроническомгенирализованномпарадонтитевозникаеткаскадбиохимических реакций. В результате происходящих реакций происходитактивация ММП, которая является ответом на воздействие этиологическихфактором. Следует отметить, что более выраженная реакция наблюдалась упациентов с металлическими конструкциями в полости рта чем без них [61].При исследовании соотношение ММП9 и ТИМП1 было аналогичноММП2 иТИМП1.Нарушение баланса компонентов матрикса слизистой ЖКТ происходитпри повышении уровня ММП9, при параллельном уменьшении ТИМП1 исопровождается протеолитическим разложением ее фибрилярных структур.21Данныепроцессыспособствуетразвитиюосложненныхкровотечением,деструктивных изменений слизистой оболочки.

Напротив, увеличение активностиТИМП1 и снижение уровней ММП9 приводят к снижению утилизации протеиновВКМ,способствуютперестройкеархитектоникислизистойжелудкаидвенадцатиперстной кишки с формированием соединительнотканных рубцов.[96].Тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ (ТИМП) – способенингибировать матриксные металлопротеиназы (ММП), активность клеточногороста и ангиогенез. ТИМП может содействовать активности клеточного роста ирегулировать клеточный апоптоз.

ТИМП-2 принимает участие в активации проММП2 и стимулирует пролиферацию пульпы зуба, фибробластов – таких какклетки, фибробласты десны, а также эпителиальных клеток. Кроме того, ТИМП-1и ТИМП-2 обладают замедляющим апоптоз действием [186,233,235].ТИМПширокораспространенныевтканяхорганизма.Тканевоеремоделирование важный процесс, происходящий на протяжении эмбриогенеза.Баланс между активацией ММП и ТИМП контролирует степень ремоделированияэкстрацеллюлярного матрикса [205].Пониженная экспрессия ТИМП1 в периодраннего созревания тканей кожи может стать условием преимущественнопрепятствующего рубцеванию, в то время как повышенное выделение данногоингибитора наблюдается при рубцовом заживлении в позднем созревании и взрелой коже [145].Трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) принадлежитсемейству димерных полипептидов массой 25 kDa, повсеместно представленныхв тканях и синтезируемых многими типами клеток [183].ФакторыTGF-бетаобладаюттремяосновнымибиологическимифункциями: они ингибируют пролиферацию большей части клеток, но могутстимулировать ростнекоторыхиммуносупрессивноевлияние,мезенхимальныхиониклеток;усиливаютониоказываютформированиеэкстрацеллюлярного матрикса.

Два вида мембранных рецепторов, обладающихкиназной активностью, участвуют в передаче сигнала мишеням. Факторы TGF-βвовлечены в процессы репарации раны и воспалительной реакции на начальных22стадиях и затем на стадии заживления через хемотаксическое привлечениеклеток, участвующих в воспалительном ответе, и фибробластов (7). В отличие отTGF-β1, TGF-β2 не синтезируется тромбоцитами. TGF-β2 - мощнейший цитокин,который модулирует эмбриональное развитие, формирование кости, развитиемолочных желез, заживление ран, гемопоэз, последовательность клеточногоцикла и синтез экстрацеллюлярного матрикса.

У мышей с отсутствием TGF- β2отмечалась перинатальная смертность и описано множество дефектов развития,связанных с единственным геном, которые включают пороки сердца, легких,дефекты лицевой части черепа, конечностей, позвоночника, глаз, внутреннего ухаи урогенитальной сферы [217].1.3.Пороки развития при расщелине губы и неба, ассоциированные сдисплазией соединительной ткани.ММПпреимущественносоединительнойткани.участвуютСоединительнаявпроцессахткань,деструкциикотораяЭЦМразвиваетсяизмезенхимы дает начало внешне различным друг на друга, костной и хрящевойткани, гладким мышцам, коже, крови, лимфе. [74]. На протяжении онтогенезапроисходит дифференцировка и организация тканей, на которую оказываетвоздействие сложное эпителиальное-мезенхимально влияние. В эмбриональномпериоде проявляется структурообразующее свойство соединительной ткани[14,15,26,43,57].Во время эмбриогенеза формирование соединительной ткани можетпретерпеватьопределенныеотклонения.Такиеотклоненияобусловленыдисплазией соединительной ткани при котором происходит снижение содержанияопределенныхвидовколлагенаилинарушениеихбаланса[39,49,60,76,94,97,101,112].

Количество патологических состояний, связанных сэлементами соединительной ткани, обусловлена широким разнообразием,морфологическойсложностьюсоединительной ткани [39,125].изначительнымколичествомфункций23Объем соединительной ткани представлен несколькими образованиямиоднимизнихявляетсявнеклеточноепространство,котороезанимаетзначительную часть. Внеклеточное пространство заполнено макромолекулами,которые образуют внеклеточный матрикс.

В состав внеклеточного матриксавходят сложные углевоы – гликозамингликаны. Эластин, коллаген, фибронектин,ламинин играет важную роль в процесса прикрепления клеток к внеклеточномуматриксу. Между собой данные белки образуют специализированые структурыЭЦМ к ним относятся: базальные мембраны - пластинчатые образования, в составкоторых входит коллаген IV типа, ламинин и фибронектин, а также разного родаволокна (коллагеновые, эластиновые или фибронектиновые). Волокна погруженывгель,образуемыйпереплетеннымицепямигликозаминогликанов,чтообеспечивает упругость ЭЦМ [42, 90, 175].Соединительная ткань обладает уникальной функцией, которая характернатолько для нее – это самосборка ее внеклеточных компонентов в фибрилы иволокна.

В межклеточном матриксе содержаться 3 типа волокнистых структур –элатиновые,коллагеновые,ретикулиновые.Нерастворимыйбелокколлагенявляется основным компонентом волокнистых структур. Коллагенсостоит из свернутых в спираль трех полипептидных цепей, и участвующий вформировании структуры ЭЦМ. На его долю приходится около 25-30% всегобелка, содержащегося в организме [155].В соединительной ткани преобладает коллаген I и III типов, а в базальноймембране - коллаген IV и V типов.

Для каждого типа коллагена за процессрасщепления отвечают специфичные ММП, причем следует добавить, что синтези расщепление коллагена происходит постоянно. Коллагеновые волокна состоятиз фибриллярного белка коллагена и присутствуют во всех видах соединительнойткани [230]. Принято считать, что, коллагеновые фибриллы обеспечиваютмеханическую поддержку ЭЦМ [173]. Именно протеогликаны совместно сволокнистыми структурами обеспечивают большинство функциональных свойствосновного вещества соединительной ткани [207].24Кроме типичных составляющих соединительной ткани в строме многихоргановвстречаютсяобразованыретикулиновыеспецифичнымволокна.коллагеном–Ретикулиновыеретикулиномиволокнаучаствуютвформировании каркаса органов, они встречаются в мышечных волокнах, жировыхклетках и т.д. [158]. Глобулярный гликопротеин - эластин - является основой,эластическихволокон,которыйсинтезируетсяфибробластамиигладкомышечными клетками.

Они способны легко растягиваться и сохранять приэтом высокую прочность, нарушая только гидрофобные взаимодействия иизменяя расположение молекулы воды. После данных процессов системасамопроизвольно возвращается в исходное состояние [230].Другим видом специализированных клеток являются фибробласты, спомощью продуктов метаболизма, которых происходит одна из форм соединенияклеток.Фибробластывырабатываютмакромолекулыпротеогликаны,волокнистые белки типа коллагена, эластина [117] и основное веществосоединительнойткани,аморфноежелеподобноевещество,заполняющеепространство между клетками и волокнами [91]. Вторым клеточным типом почисленности в соединительной ткани являются макрофаги (гистиоциты), ккоторым относятся остеокласты в костной ткани, купферовские клетки печени,клетки микроглии головного мозга.