Диссертация (1139740), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Следует отметить,чтоосновныефакторы,влияющиенасинтезисекрециюММПэтопровоспалительные цитокины, а главным источником продукции являютсяактивированные нейтрофилы, макрофаги, фибробласты [153].Функциональностьактивностьювферментногоотношенииаппаратафункциональныхпротеиназбелковограниченазащищаяихот«преждевременного» протеилиза. Активность их обусловлена нуждаемостьюорганизма.
Также активность протеилитических ферментов контролируетсяингибиторами. Состарившиеся, чужеродные, неправильно синтезированные белкираспознаются системой деградации белка – протеосомами, которые локализованыв цитоплазме клетки. Протеосомы пропускают такие клетки в ядро, гдеосуществляется их гидролиз[128].Все ММП нуждаются в активации для проявления протеолитическогодействия [241]. На экспрессию ММП при физиологических и патологическихсостояниях оказывают влияние - наличие активаторов,активность генов, наличиеингибиторов в окружающей среде [148]. Активность регулируется на разных16стадиях в том числе: транскрипция, активация белка и взаимодействие с ТИМП –эндогенными ингибиторами матриксных металлопротеиназ.
Разные типы ММПотличаются друг от друга способом активации проферментов, а также характеромвзаимодействия с ТИМП [186].Молекулярное строение ММП обладает достаточно сложным устройством.Характерными частями ММП являются пропептидный и каталитические домены,которыерегулируютпротеолитическуюактивность.РазныетипыММПосуществляют различные функции, обусловлено это наличием в некоторых изММП определенных зон таких как: гемопексин-подобный, фибронектинсвязывающий, трансмембранный и др.
Выше перечисленные особенностиопределяют выборочную связь ММП с компонентами ЭЦМ, ТИМП и клеточнымиповерхностям [99,143,185,198,202]. В связи со спецификой действия выделяютшесть групп ММП: окллагеназы, стромелизины, желатиназы, матрилизины, ММПмембранного типа и другие ММП [185].Активация проферментов слагается из нескольких ступеней. Первый этап— это активатор оказывает влияние на участок пептидной цепи, локализованныйпо центру пропептида, в результате образуется промежуточный слабоактивныйпродукт. Следующей ступенью происходит удаление остатка пропептида спомощьювнутримолекулярнойреакциииливоздействиемдругихформматриксных металлопротеиназ, которые находятся в активном состоянии.Аминокислотные остатки – их последовательность в гидролизуемом участкепропептида является определяющим тип протеиназ, способных активироватьММП [208].
Для проявления полного функционального потенциала ММП вструктуре необходим N- концевой домен, что доказано для ММП1, ММП8 иММП3[201].Про-ММПаминофенилмеркуриацетатомэтилмаленидом,могут(АРМА),иодацетамидом,бытьактивированымодифицирующимиокисленнымглютатионом,тиолагентами,хаотропнымиагентами, а также при нагревании. [200]. Активация про-ММП осуществляетсяпри участии «цистеинового включателя», у которого содержится в пропептиднойобласти консервативная последовательность PRSGV/NPDи остаток цистеина, в17активном состоянии который связан с цинком [232]. При влиянии активатора наММП происходит разрыв координационной связи, данный процесс приводит квысвобождению ионов цинка.
При этом активирующее начало взаимодействует сцистеиновым остатком, тем самым предотвращая реассоциацию остатка цистеинас ионом цинка. В таком ферменте происходит внутренняя перестройка, врезультате чего в пропептиде гидролизуется одна – две связи и возникаютконфигурации ферментов с частичной активностью. Так, при действии АРМА напро-ММП-1образуютсяпродуктыс15-40%активностьюфермента.Последующая активация этих продуктов, например, с помощью ММП-2 илиММП-7 приводит к образованию полностью активной формы ММП-1 [130].Совокупность влияния ММП вызывает не только деградацию компонентовЭЦМ, они так же играют важную роль в активации рецепторов клетки,расположенных на поверхности, хемокинов и секреторных низкомолекулярныхпептидов, под воздействием которых, осуществляется миграция лейкоцитов [226].В случае если синтез ММП зависит от транскрипционного регулирования, тодля деградации ЭЦМ необходима активация "скрытых" ферментов.
По последнимданным в литературе встречается упоминание о трех различных механизмахактивации:активацияповерхностиклетки,интрацеллюлярнаяактивация,пошаговая активация [236,201].Первая совокупность факторов, активирующих протеиназы вовлекаютсяплазмин, трипсин, химаза или каллекреин. Самым мощным физиологическимактиватором считается плазмин [198, 47]. Известно, что в "media», лейкоцитыактивируют при помощи плазмина, пролиферация гладкомышечных клеток кмиграции в "intima" сосудистой стенки, в то время как с помощью uосуществляется процесс миграции самих гладкомышечных клеток [137]. Вдополнение к плазминогенной системе наступает активация других ферментов,которые принимают участие в трансформировании плазменной мембраны.
В 1994году Sato H. с соавторами, удалось определить активатор "скрытой" ММП-2 наплазменной мембране [218].18ММП2,ММП3играютважнуюрольвразвитиинеба.Ииммуногистохимическое возрастание ММП-2 обнаружил Brown et al. (2002) напротяжении палатогенезиса у мышей [237].
ММП-2 играют специфичную роль вэпителиальной миграции [237]. Выборочное выделение ММП-9 в зоныоссификации обнаружил Baliver et al. 2001, по срединной линии развивающейсяверхней челюсти. Экспрессия ММП-9 выше в тканях пациентов оперативноевмешательство у которых производилось в ранние сроки в сравнение спациентами у которых операция проводилась в 2-3 месяца, но разница быланезначительной [136]. Экспрессия ММП-9 во время заживления на коже ведет кобразованиюрубцовоперативного[162].Рубцоваяткань,образовывающаясяпослевмешательства у новорожденных состоит из коллагеновыхволокон I типа [173].ММП требуются для заживления повреждений кожи, характерной чертойкоторых является то, что ММП способствуют рубцеобразованию.
Семействоколлагенов важный компонент экстрацеллюлярного матрикса раны, и основнаямишень для активности ММП [162]. В ремоделировании коллагена I типапринимают участие несколько ММП включая ММП-9 [173].Тканевые ингибиторы матрикных металлопротеиназ (ТИМП) являютсяключевыми ингибиторами ММП в тканях.
Они формируют комплексы энзимингибитор в соотношении 1:1. N- терминальная части молекулы позволяет ТИМПпроявлять присущую ей ингибиторную активность. Она состоит из шестисохраненных цистеиновых остатков, образующих три дисульфидные петли, испособна внедряться в активные центры каталитического домена про-ММП.Выборочное связывание ТИМП с различными составляющими ЭЦМ зависит ОтС-терминальной области молекулы. На сегодняшний день ТИМП подразделяютсяна4формы,отличающиесястроениемиингибиторнойактивностью[143,164,234].Активность ММП в сыворотке крови пациентов артритами была выше, чему здоровых детей и не различались при разных типах артритов.
Это означает, чтоповышение активностиММП, синтез, секрецияи процессинг которых19активируется провоспалительными цитокинами, является закономерным для всехартритов, возникающих вследствие воспаления на иммунной основе, какреактивных (PeA), так и идиопатических (ЮИА и ЮРА) [129].У пациентов со стабильной стенокардией содержание ММП9 связано сраспространенностью атеросклероза, в сочетании с сахарным диабетом второготипа содержание ММП2 и ММП9 повышено по сравнению с больными с ИБС безпроблем с углеводным обменом [49].Повышение ТИМП1 и снижение соотношения ММП9, ТИМП1 в сывороткекрови отмечается при концентрической гипертрофии левого желудочка упациентов с диагнозом - аортальный стеноз.
Снижение сократительнойспособностилевогожелудочкамиокардаассоциированосувеличениемэкспрессии ТИМП1.Увеличение ММП9 в сыворотке крови также сопровождаетпациентов с аортальной и митральной недостаточностью с объемной перегрузкойлевого желудочка. Снижение концентрации ММП9 в сыворотке кровинаблюдается после операции у пациентов с объёмной перегрузкой левогожелудочка направленной на уменьшение конечного систолического размералевогожелудочкасердца[27].Прибронхиальнойастме,эмфиземе,идиопатическом легочном фиброзе, криптогенной организующей пневмониитакже наблюдается повышенная экспрессия ММП 9 [132].У недоношенных детей в трахеальном аспирате и в сыворотке кровинаблюдается повышение содержания ММП 1,2,9 и ТИМП2 в процессе течениябронхолегочнойдисплазии.Этоуказываетнадлительнуюдеструкциювнеклеточного матрикса и процессов фиброзирования легочной ткани [7].Повышение экспрессии ММП1, ММП2, ММП9 ведет к деградации коллагенавнеклеточного матрикса альвеолярной ткани, а также является триггеромнерегулируемого производства компонентов матрикса и приводит к развитиюфиброза у детей с бронхолегочной дисплазией [220].Снижение про-ММП 1 и повышение ТИМП-1 наблюдается у пациентов сбронхиальной астмой.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
