Диссертация (Бактериальная транслокация как причина системной воспалительной реакции при циррозе печени), страница 8

Павловым, профессором, д.м.н. М.В. Маевской, зав.отделением к.м.н. М.С. Жарковой, врачами отделения к.м.н. А.В. Лапшиным,к.м.н. Ш.А.Ондос, к.м.н. Е.А.Федосьиной, И.Н. Тихоновым и к.м.н. П.Е.Ткаченко.На основании комплексного обследования устанавливалась этиология ЦП иопределялась степень тяжести поражения печени, которая оценивалась спомощью модифицированной классификации по Чайлд-Пью (Таблица 3) [1].Таблица 3.

Классификация степени тяжести ЦП по Чайлд-ПьюБаллыПоказатель123Асцит (степень по IСА)Нет1-23Печеночная энцефалопатияНетМинимальнаяЯвнаяБилирубин сыворотки крови (мкмоль/л)< 3434-51> 51Альбумин сыворотки крови (г/л)> 3528-35< 28Протромбиновый индекс, %> 7050-70< 50Общее количество балловКласс5–6А7–9В10 – 15С4243Группа контроля (n=15)Группа ЦП (n=113)Не включено в исследование (n=63):- Не соответствовали критериям включения (n=9):Диагноз ЦП не подтвержден (n=5);Не подписали информированное согласие (n=4).- Соответствовали критериям невлючения (n=54):Применяли лактулозу (n=10), лактитол (n=8), пробиотики (n=4), антибиотики (n=12),прокинетики (n=3) в течение 6 нед.

до Исследования;Имели инфекционное заболевание (n=4), сахарный диабет (n=10), воспалительноезаболевание кишечника (n=2), рак легких (n=1).Включено в Исследование (n=50)Водородный дыхательный тест слактулозой для выявления ИБРВодородный дыхательный тест с лактулозой для выявления ИБРИБР выявлен (n= 26): группа ЦП-ИБР(+)Компенсированный ЦП(n=10): подгруппа ЦП(К)-ИБР(+)Декомпенсированный ЦП(n=16): подгруппа ЦП(Д)-ИБР(+)ИБР не выявлен (n=24): группа ЦП-ИБР(-)Компенсированный ЦП(n=9): подгруппа ЦП(К)-ИБР(-)ИБР не выявлен (n=15): группа НДекомпенсированный ЦП(n=15): подгруппа ЦП(Д)-ИБР(-)Концентрация СРБ в плазме крови, эхокардиография, УЗДГ сосудов брюшной полостиРисунок 7. Дизайн Исследования44Степень асцита определяли согласно критериям Международного Клуба поизучению асцита (International Club of Ascites - ICA) [1].

Выделяют 3 степениасцита в зависимости от его выраженности:1-я степень – жидкость в брюшной полости определяется только приультразвуковом исследовании;2-я степень – клинически явный асцит;3-я степень – напряженный асцит.ЦПклассаАсчиталсякомпенсированным,классовВиС–декомпенсированным.Всем больным был проведен водородный дыхательный тест с лактулозойдля выявления ИБР.В соответствии с наличием или отсутствием ИБР больные ЦП былиподразделены на группы ЦП-ИБР(+) и ЦП-ИБР(-) соответственно. В зависимостиот тяжести ЦП пациенты в данных группах были разделены на подгруппы:больные компенсированным ЦП (ЦП(К)-ИБР(+) и ЦП(К)-ИБР(-) соответственно)ибольныедекомпенсированнымЦП(ЦП(Д)-ИБР(+)иЦП(Д)-ИБР(-)соответственно).Далее всем больным была определена концентрация СРБ в плазме крови,выполнены эхокардиография и дуплексное исследование непарных сосудовбрюшной полости.В качестве группы контроля было взято 15 здоровых добровольцев (группаН), которым было проведено эхокардиографическое и дуплексное исследованиенепарных сосудов брюшной полости, а также водородный дыхательный тест слактулозой для выявления ИБР, который у всех них был отрицательным.2.2.

Водородный дыхательный тест для выявления ИБРС целью определения ИБР у пациентов с ЦП применялся дыхательныйводородныйтестсиспользованиемВеликобритания – Рисунок 8).аппаратаGASTROLYZER(Bedfont,45Рисунок 8. Аппарат GASTROLYZER для проведения водородного дыхательноготестаНаиболее распространены дыхательные тесты с использованием глюкозыи лактулозы. Глюкоза в норме практически полностью всасывается в верхнихотделах тонкой кишки и не доходит до тех ее участков, которые богатыбактериями. Лактулоза – искусственный дисахарид, который не перевариваетсяпищеварительными ферментами человека, но ферментируется бактериями. Внорме значимое количество бактерий, которые разрушают лактулозу, находитсялишь в толстой кишке, до которой химус доходит за время, превышающее 2 часа.Бактерии(семействокишечныхбактерий,бактероиды,клостридии)ферментируют глюкозу и лактулозу с образованием, среди прочего, водорода,20% которого всасывается в кишечнике и выделяется с выдыхаемым воздухом(Рисунок 9).

Кроме того, при этом может образовываться метан, но его выделяютлишь небольшое количество таксонов бактерий, причем только у 30-50% людей,что делает тест на основе его определения менее надежным [71, 144].46Рисунок 9. Принцип работы дыхательных тестов для выявления ИБРТаким образом, при наличии ИБР бактерии усваивают глюкозу, которая ещене успела всосаться, или лактулозу, которая еще не достигла толстой кишки,образуют водород и метан, которые определяются в выдыхаемом воздухеспециальным прибором. Увеличение концентрации данных газов в выдыхаемомвоздухе больше определенного значения по сравнению с базальным уровнем,измеренным до употребления глюкозы или лактулозы, является диагностическимдля выявления ИБР.Накануне исследования пациентам рекомендовалось исключить из рационапитаниямедленновсасываемыеуглеводы(хлеб,картофель,злаки)ирастительную клетчатку, которые способствуют задержке экскреции водорода свыдыхаемым воздухом.

Для предотвращения гипервентиляции и последующегоизменения концентрации водорода пациенты не курили и избегали физическойнагрузки за 2 часа до исследования и во время проведения теста. Утром после 12часового голодания и санации ротовой полости производился забор образца47выдыхаемого воздуха (базальный уровень). Далее пациент принимал 10 глактулозы (15 мл 66,7% водного раствора), растворенной в 400 мл воды, послечего вновь освежалась ротовая полость во избежание активизации ее микробиоты.В течение первого часа после принятия субстрата каждые 15 минут собиралисьобразцы выдыхаемого воздуха, в течение второго часа – каждые 30 минут (всего 6проб).Результат считался положительным при подъеме концентрации водорода ввыдыхаемом воздухе более чем на 12 ppm в течение 2 часов (Рисунок 10).2.3 Маркер системного воспаленияВ качестве маркера системной воспалительной реакции использовался СРБ,концентрация которого в плазме крови определялась иммунотурбидиметрическимметодом с помощью автоматического анализатора Dimension RxL в соответствиис инструкцией производителя.2.4 Определение параметров системной гемодинамикиК основным параметрам системной гемодинамики относятся: среднее АД,ОПСС и сердечный выброс [6, 18].

Они связаны эквивалентом закона Ома длягемодинамики: (Сердечный выброс) = (Среднее АД)/ОПСС1. Это уравнение былопредложено Отто Франком, поэтому оно известно как уравнение Франка. СреднееАД является одной из важнейших физиологических констант, поддержаниекоторой обеспечивает группа баростатических механизмов. Оно определяетсясистолической функцией сердца, которая описывается СВ, и тонусом сосудоврезистивного типа, которые формируют абсолютно большую часть ОПСС [2, 6,18].1В числителе должно также присутствовать центральное венозное давление, но оно значительно нижесреднего АД, поэтому его обычно опускают.48а)б)Рисунок 10.

Изменение концентрации водорода в выдыхаемом воздухе (ppm) втечение 2 часов после приема 10 г лактулозы у здорового человека (а) и при ИБР(б)49Из всех этих показателей прямо может быть определено только среднее АД,однако в большинстве случаев его рассчитывают по формуле (систолическое АД+ 2×(диастолическое АД))/3 [61]. Современные автоматические тонометрыпозволяют объективно определить систолическое и диастолическое АД свысокими аналитическими характеристиками и с точностью до 1 мм рт.ст., чтоимеет несомненное преимущество перед классическим методом Короткова.Не существует прямых методов измерения сердечного выброса и ОПСС.Традиционно для определения сердечного выброса применяют косвенныеметоды, такие как метод Фика, метод термодилюции и прочие. Их недостаткомявляется их крайне приближенный характер и необходимость проведениеинвазивной небезопасной манипуляции – катетеризации правых камер сердца [6,18].Внедрение эхокардиографии позволило вычислять сердечный выброс исходяиз его определения: сердечный выброс – объем крови, который сердцеперекачивает за 1 минуту.

Для этого необходимо объем крови, которое сердцевыбрасывает за одно сокращение (ударный объем), умножить на количество егосокращений в минуту (ЧСС). Ударный объем может быть прямо вычислен наосновании данных эхокардиографии, ЧСС может быть оценена с помощьюсовременных автоматических тонометров, которые определяют ЧСС какотношение 60 к среднему времени между соседними ударами пульса [23].ОПСС, как правило, рассчитывают по формуле Франка [23].Зная ОПСС и сердечный выброс, можно показать, что их них значимо влияетна АД у больных ЦП и у клинически здоровых лиц.Сердечный выброс зависит от ударного объема и ЧСС. Ударный объем, всвою очередь, определяется конечно-диастолическим объемом левого желудочкаи фракцией выброса левого желудочка [2].Таким образом, зная среднее АД, ОПСС, сердечный выброс, ударный объем,конечный диастолический объем и фракцию выброса левого желудочка, мыможем полностью охарактеризовать состояние центральной гемодинамики [2].50Как известно, все сосуды с точки зрения физиологии подразделяют на 5типов: амортизационные (артерии, которые превращают пульсирующий токкрови в постоянный), резистивные (артериолы, которые определяют ОПСС,регулируясистемныйиорганныйкровоток),обменные(капилляры,обеспечивающие обмен веществ между кровью и тканями).

емкостные (вены,служащие депо крови) и шунтирующие (артериовенозные шунты) [2].Тонус артериол может быть косвенно определен на основании анализа ОПСС[2]. Тонус артерий — по величине их податливости. Податливость определяетсякак отношение увеличение объема емкости к увеличению давления в ней.Применительно к системной гемодинамике это отношение ударного объема квеличиепульсовогодавления—разницымеждусистолическимидиастолическим АД [42]. Таким образом. зная ОПСС и податливость артерий,можно оценить тонус артериол и артерий соответственно.Также эхокардиография позволяет определить массу миокарда левогожелудочка,гипертрофиякоторогоявляетсяфакторомрискаразвитияишемической болезни сердца, и оценить уровень систолического давления влегочной артерии.Больным натощак выполнялось эхокардиографическое исследование всоответствии с рекомендациями American Society of Echocardiography [30, 87,105,139].

В М-режиме из парастернальной позиции (длинная ось: сечение науровне концов створок митрального клапана) в конце диастолы определялиськонечныйдиастолическийразмер(КДР)левогожелудочка,толщинамежжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка(ЗСЛЖ), в конце систолы - конечный систолический размер (КСР) левогожелудочка. Индекс массы левого желудочка был рассчитан по формуле [105]: (0,8× 1,04 × [МЖП + КДР + ЗСЛЖ)3— КДР3) + 0,6)/площадь поверхности тела.Площадь поверхности тела определялась по формуле Дюбуа-Дюбуа [54].Конечно- диастолический и конечно-систолический объемы определяли методомдисков Симпсона.

Фракцию выброса левого желудочка определяли какотношение разности между конечно-диастолическим и конечно-систолическим51объемами к конечно-диастолическому объему. Ударный объем определяли поинтегралу скорости кровотока через отверстие аорты [87]. Во время определенияударного объема больному в положении лежа автоматическим тонометром(осциллометрический метод) определялось систолическое и диастолическое АД сточностью до 1 мм рт. ст. и ЧСС.

Сердечный выброс рассчитывался какпроизведение ударного объема на ЧСС.ОПСС определяли по формуле Франка, среднее АД рассчитывали поуказанной выше формуле.Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) оценивалось поформуле: ДПП + 4×МСТР2, где ДПП - давление в правом предсердии(оценивалось по состоянию нижней полой вены [139]), а МСТР - максимальнаяскорость трикуспидального регургитационного потока во время систолы правогожелудочка [30]. Среднее давление в легочной артерии определялось по формуле:0,61×СДЛА + 2 мм рт. ст. [41].Диастолическая дисфункция была классифицирована на 3 типа (степени)[77].При первом типе, нарушение расслабления миокарда приводит к тому, чтонаибольший поток крови в левый желудочек поступает не пассивно в фазубыстрого (раннего) наполнения, которая следует за систолой желудочков, аактивно в систолу предсердий.