23_protective_groups_2006 (26 PDF-лекций)
Описание файла
Файл "23_protective_groups_2006" внутри архива находится в папке "26 PDF-лекций". PDF-файл из архива "26 PDF-лекций", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "органическая химия" из 5 семестр, которые можно найти в файловом архиве МГУ им. Ломоносова. Не смотря на прямую связь этого архива с МГУ им. Ломоносова, его также можно найти и в других разделах. .
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст из PDF
Лекция 23Защитные группы (Protective groups Pg)Не люби спать, чтобы тебе не обеднеть;держи открытыми глаза свои,и будешь досыта есть хлеб.Библия Защитные группы. Основные понятия. Основные типызащищаемых функций. 12 ортогональных методов снятия.Примеры использования в органическом синтезе.OH2NNH2MeMeHHOHO HOH OH2NMeO MeHH2NN CN NCoNONH2ONHHOHt-BuOMe HMeMeOHOOO Hгинколид B (1988)MeOOONH2NMeNMeNHMeHOO HO POOHOHOOHOHВитамин B12 (1973)MeIMeOHOMeOOHOMeSOOMeOMeNHCO2MeMeSSSOOOHMeкалихеамицин γ1' (1992)MeONHOHHNOOMeOHOНекоторые правила химии защитных групп.Главное правило - все должно быть просто1. Защитные группы должны быть дешевы и легко доступны.2. Защитные группы должны вводиться легко и эффективно.3.
Их производные должны легко характеризоваться, не должновозникать таких сложностей, как создание новых стерецентров.4. Они должны быть стабильны в широком диапазоне реакций и условий.5. Они должны быть стабильны в широком диапазоне методов очистки ивыделения, таких как хроматография.6. Они должны селективно и эффективно сниматься в высокоспецифичных условиях.7. Побочные продукты снятия защитных групп должны легко отделятьсяот субстрата.Ортогональность защитных групп– строго специфические условия для снятия защитнойгруппы в которых другие ЗГ не затрагиваютсяСуществует 12 ортогональных условийдля снятия PgЗащитные группы, удаляемые основным сольволизомR1ORR12OH+R2OHOOацетат (1)хлорацетат (760)дихлорацетат (16000)трихлорацетат (100000)t-BuCO < PhCO < MeCO < ClCH2COOBzOOBz OBzOBzOMeOBzCOOMeOHK2CO3OMeOOBz OBzOHCOOMeOBzперенос аксиальной бензоильной группы в экваториальное положениеЭнантиоселективный гидролиз эфировHOCOOMe KOH (0.95 экв.)MeOH-H2O95 % селективностьCOOMeOHMeOOCCOOMeCOOMePLEHOCOOHOHMeOOCCOOHЗащитные группы, снимаемые кислотойR+ HXOR- HXOHOOMeOHOSiMe3OOXBCl3CH2Cl20 °Cr.t.X+HHOOMeO56 %OHOHNaI, Me3SiClMeCN, r.t.HOOOMeOROOSiMe3OOHOH68 %ORORONHHNOROROONHHNOROROONHOCH2HNR=HOAcOOα-фукозаAcOORONHAcAcO88 % CF3COOHNHHNOOR = t-BuCH2OHNOAcOOOAcOAcAcOOAcOORBoc-защита снимается в кислых условияхOMeOMeOOr.t.; 30 minNHNHNHNNNOONO OCF3COOH, 1,3-диметоксибензолO O100 %NH2BocCOOHNH2COOHBoc2O, NaOH -H2O- t-BuOH20 - 40 °C, 12 hOBoc2OO78 - 87 %OOOOHNOТритильная защита специфичная защита для первичных спиртов5'HOOTTr =TrO3'TOOHTrClPyTrO5'O3'OHOOHOTHO P OP OOO+OAcOTDCCOOAcTHOOHPh3CCl PyrO70 °C, 16 hOOHOHOHTrCl (1.1 eq.)DMAP (cat.), Pyrr.t., 48 hHOOOHO84 % OTrOTrOH 95 %OBzOBzOTrOOOHCOOH - H2OOH OSiMe2t-BuOHOOH OSiMe2t-Bu88 %OMePhOPhOOMe0.1 M HCl10 % aq.
MeCNHOOOMe0 °COHOH71 %OOMeOOMeАцетальная защита (диолы и карбонильные соединения)OOO+ HXOX- HXXOOHH+ H2O- H2OHOH+ OOHOXOOHOHOOHHXHацетон (500 mL)PTSA (0.3 g)CuSO4 (30 g)OHOHr.t., 62 h85 %OH95 : 5OHOOδ = 108.8OHOHHOOHOH OHманнитOHOOHOHOOδ = 98.4OHOOOΔ, 30 min(10 - 100 kg scale)OOH54 %OH1) ацетонH2SO4, 10 h, r.t.HOHOMe2C(OMe)2SnCl2(cat.), DME+2) NH3, r.t.OH H OOOOHO58-69 % (2 steps)OHOHPhCHO, PTSAOODMFOHPhPhPh+OO+OHOHOPhOO+OHOOH1.8 : 1.8 : 1.2 : 1.0 равновесиеOHOH1OH3PhCHO5OH OHарабитолHOHOHHCOOMeCOOMeOHO5HOHO Ph3PhCH(OMe)2, PTSAPhH, Δ(4 моль)OHOO3OHне образуетсяHOPhOH115OCOOMePhOCOOMeH91 %Защитные группы, снимаемые катализом тяжёлыми металламиSSHgCl2ClSSSHgClClH2O- HClOOH+SS- HClHgSHgClHg-SClOHSSClHg-SCO2EtCO2Et10%HCl/THFArSSS1h, rtOMeOMeArS 96%OSOSOOHgCl2-HgOOводный ацетонOOOOOS70%SOИнициируемый F- разрыв Si-O и Si-C связей (ESi-F-193 ккал/моль)[R-O-][N+Bu4]Bu4NFBu4NO SiR+t-BuMe2SiFO Si FRTBSFSiMe3SiMe3 [N+Bu4]TMSEBu4NFORTHFOO- F-SiMe3ROOROHFMeCNRONBu4FSiMe3SEMO- H2C=CH2SiMe3OROH- H2C=CH2- HCHO- F-SiMe3ROHПериод полупревращения при снятии силиловых эфировЗащитная группаSiR3ac-C6H11-O-SiR3H+ aOH- bF- ct-BuMe2Si4 мин26 ч76 минi-Pr3Si100 мин44 ч137 минt-BuPh2Si360 мин14 ч1 % HCl / 95 % EtOH, 22.5 °Cb5 % NaOH / 95 % EtOH, 90 °Cc2 экв.
TBAF/ THF, 22.5 °C---COOMeCOOMeHF, MeCNtBu Me2SiOr. t. 2.5 h HO70 %OSiMe2ButOHOOOROMeOROOOOOOOOR = TBSR=HHF*Pyr, MeOH45 %45 °C, 48 hORCOOMeOHEt3SiCl (1.1 экв.)имидазол (1.2 экв.)OSiEt3DMF, r.t., 15 h88 %t-BuMe2SiCl (1 экв.) OSiMe But2COOMe имидазол (1.5 экв.)DMF, -10 °C 2 ч83 %OHOHOHCOOMeOSiMe2ButHOOt-BuMe2SiOTf (2 экв.)2,6-лутидин(6 экв.)CH2Cl2, -20 °C 20 минOHO100 %OSiMe2ButTeocSiMe3PMBHNPMBOOTBSNPh TBAF THFOTBSr.t., 15 минOMeOMeOOMe OOMe OOPMBOPMB75 %OOOOtOSiMe2BuOH COOCH2CH2SiMe3OTBAFOHOH COOHO99 %OOMeOMeOPhЗащитные группы, снимаемые гидрогенолизомOOHOBnBr, NaH, KI (cat.)THF, r.t. 1 hOBnOO88 %OMeOBn OMe5 % Pd-C EtOHH2 (1 atm), r.t.OMeOHOMe96 %BnBnOOBnCOOMeOOCOOMePd-C, EtOHr.t., 2 hOHOHOH72 % OH18 % HCOOHMeOH10 % Pd-C25 °C, 3 hOHOCOOMeOH78 % OHBnOCOCl/ NaOHCOOHN5-10 °C, 1 чHNCOOHCbz92 %NHBocNHBoc10 % Pd-C/ 1.4-циклогексадиенCbzH HNCOOMeNHOH2NOOBu100 %OMeOEtOH, r.t.tHOH HNCOOMePhOOHH2, Pd(OH)2EtOHHOButMeOO92 %OHЗащитные группы, удаляемые растворяющимися металламиNa0RONa+ t-BuOHH- t-BuONaNa0HROROHNaHH3O+HHROO2H+RONa+ROHONHCbzBnOOO- 70 °C, 30 мин.OSiMe2ButOBnONa (2.5 экв.), NH3OCOOBn Na/NH3/ MeCONH2 HODME, - 33°C, 25 мин.NHCbzOSiMe2ButOH98 %NH2O86 %COOHNH2Защитные группы, снимаемые реакцией β-элиминироваиня[R2NH2]+H+ RNH2OORNH[R2NH2]+OFmocRONHRONH+OOHR-NH2- CO2R+NHHONR2OBzOBzOBzOOCOOBnONHNHOBzOOBzBzOBzO97 %OOCOOBnOOBzNH2OOFmocNOснимают Et2NH - THF (1:2)0 °C, выход 68 %PhO2SOHOOIMeOHOOOMeOOMeONSOOHOHOOOMeNHFmocCOOHNH2NHAcOAcOOAcBzOOFmocClNa2CO3 / H2O / диоксан0 °C, 4 h, r.t., 8 hOBzOAcNHAcr.t., 12 minCOOBnONHFmocNHHCOOH, MeOHPd(0)OOCOOHAcOAcONHFmocOAcOBzBzOOOOOAcNHAcCOOHONHFmoc85 %неснимаетсяCOOButCOOBnCOOBut10 % Pd / C, HCOONH4MeOH - THF, 5 °C, 10 minNHFmocCOOHNHFmoc100 %неснимаетсяЗащитные группы, снимаемые восстановительнымэлиминированием с участием цинкаClClClClCl0ZnHOAcORHFmocRNHAcOOOZnClOOONHBocTCE- ZnCl(OAc)ROHHOCH2CCl3NO- Cl2C=CH2Zn, HOAcHNH100 %NOFmocONHBocOHOC6F5OOMeOMeOOClClClOOO HNHHNN1.
Zn, HOAc, r.t., 12 h2. DMAP, Pyr, 95 °C, 14 hTrocHHNNNNAcOO HNAcEtOEtOOEtOEtZnN-TrocEtOH Δ, 1 hNH99 %OHOCl3C-CH2OHOHOH DCC, DMAPNHBocOOCH2CCl3NHBoc99 %Защитные группы, снимаемые окислениемROHOHHMeOOROROH+ H2O- H+MeOHMeOORORORHHHMeOSET+MeOMeOO++OOClCNClCNClCNClCNClCNClCNOOOHOHOClCNClCNOH+ H+ClCNClCNOHNHBnCOOMePhNHBnCAN (3.7 equiv.)COOMeMeCN-H2O, r.t., 1-3 h PhOH 95 %OPMBODDQOOOOBnOOOOBnOOOOHO81%Нуклеофильный разрыв C-O связиRORCH3Nu LiCOOMeOMeOOC+ MeNuNaClDMF / H2O, ΔO- MeCl, -CO2MeOOMeOMe OMeOLiOOMeOOLiIcollidine, Δ- MeCl, -CO2OMeOMe OMe67 %O95 %Аллильные защитные группы+ RhIROHRORO- RhIHRhIIIIRhHROH+ H3O+- EtCHORO+ RhI- RhIRORhIMeAcOAcOOAcOAcNHAcOOAcOOAcOOAcOPd[Ph3P]4 (10 mol %)dimedone (8 eq)THF, r.t., 30 minONHAcHNHNNHAcOCOOButONH292 %COOButOHNOOAlocRhCl[Ph3P]3 (6.65 mmol)NNCOOButAcOBnMeCN - H2O (4:1)Δ, 1.5 hH2NNCOOBut84 %AcOBnФотохимическое снятие защитыOOONNNOhνOROHORROHOROONN+OHOHOOR.
