Конформационная динамика нуклеиновых кислот при взаимодействии с лигандами, страница 4

Из-за обилиялипидов в мембранах снижение вычислительных затрат может восполнить потерю точности. Поскольку использование явно заданного растворителя необходимо для правильного описания гидрофобного эффекта, а расчёт взаимодействий в растворителе потребляет львиную долю вычислительной мощности,то огрубление растворителя в супрамолеклярные частицы кажется перспективным подходом. Для воды огрубление от уровня 3 до уровня 5 должно сохранитьтермодинамические и диэлектрические свойства, а также возможность образования водородных связей практически полностью [6]. Это не получится, еслипредставить воду как частицу с потенциалом Леннарда-Джонса без заряда [9;10]. Огрубление степеней свободы растворителя в моделировании биополимеров имеет хорошие шансы на то, чтобы удовлетворить условия с 1 по 4-ое, нозависит от того, как моделируются взаимодействия конкретных загрубленыхчастиц.2.1.3Выбор процессов или свойств для крупнозернистогомоделированияСам факт загрубления предполагает потерю информации и, возможно, излишнее упрощение взаимодействий между частицами.

В принципе, невозможно воспроизвести все измеряемые свойства вещества при любом уровне загрублениясистемы. В таком случае возникает вопрос: какие свойства представляют22интерес и каким образом они должны быть представлены, а от каких свойствможно отказаться? Кроме этого, огрубление также может ограничить применимость модели к конкретному фазовому состоянию или некоторой области фазовой диаграммы вещества [11]. Например, модели для жидкой воды, которыеобычно используются на уровне 3 моделирования (огрубления), хорошо воспроизводят термодинамические, диэлектрические, структурные свойства и водородные связи молекул воды в жидкой фазе при нормальных условиях. Но этиже модели неприменимы для для газовой фазы или жидкой фазы при высокойтемпературе и давлении.

Следующие уровни огрубления тем более ограниченыв применении вокруг той точки фазового пространства, для которой эта модельбыла построена.В системах с биополимерами исследователей чаще всего интересуют следующие свойства молекул:1. молекулярная структура растворённого вещества или структура растворителя;2. термодинамические свойства, такие, как теплота парообразования, плотность, избыток свободной энергии или поверхностное натяжение. Такжеможно определить второстепенные термодинамические величины, которые характеризуют ответ системы на изменение фазовых свойств, например, теплоёмкости, изотермической сжимаемости или коэффициента теплового расширения;3. диэлектрические свойства, в частности, статическая диэлектрическаяпроницаемость растворителя, которая явно изменяет эффективностьэлектростатических взаимодействий;234.

динамические свойства, такие, как диффузия, вязкость и другиемолекулярно-динамические особености.Модели для растворителя на уровне 3 должны, по крайней мере, воспроизвести структуру жидкости или смеси жидкостей, а также их термодинамические свойства (теплоту парообразования, плотность и диэлектрическую проницаемость). Модели на уровне 4, параметризированные по данным эксперимента или мелкозернистого моделирования, не могут реалистично имитироватьструктуру жидкости, например, с точки зрения геометрии взаимодействий, таких, как водородные связи. Для надмолекулярных моделей растворителей (уровень 5) сравнение теплоты парообразования и выигрыш свободной энергии сэкспериментальными данными не является однозначным [12].

Таким образом,растворители на уровне 5 должны, по крайней мере, воспроизвести термодинамические свойства поверхностного натяжения, плотности и значения диэлектрической проницаемости.2.1.4Компромисс между уровнями моделированияКак упоминалось ранее, процесс огрубления может уменьшить полезностьмодели с разными последствиями:1. Уменьшение диапазона состояний фазового пространства, где эта модельможет быть применена.2. Снижение возможности переноса параметров модели между сходнымиобъектами.3. Снижение точности определения различных свойств системы.244. Возможно изменение физического смысла для конкретного свойства илипроцесса, что приводит к некорректному процессу в крупнозернистой модели.5.

Сокращение энтропийного вклада или потенциальной энергии в общуюэнергию системы может привести к некорректному балансу между этимивеличинами.Важно, чтобы наименьшее количество вышеописанных пунктов было реализовано в модели. Суммарная потеря полезности модели за счёт перечисленных последствий должна быть компенсирована большим увеличением вычислительной эффективности крупнозернистой модели.2.1.5ЗаключениеВ связи с быстрым ростом и доступностью вычислительных мощностей,стало популярным использование вычислительного моделирования для описания поведения сложных биомолекулярных систем.

Тем не менее, разработкамодели с требуемым разрешением, будь то субатомная, атомная, молекулярнаяили надмолекулярая модель, – это нетривиальная задача. Модель должна отражать физические механизмы, которые определяют поведение биополимеров ипроцессы, в которых они участвуют.Для огрублённого моделирования необходимо выбирать набор степенейсвободы учитывать особенности взаимодействия. После калибровки параметров взаимодействия можно имитировать эволюцию системы. В зависимости откачества выбора и физической корректности приближений, моделирование может привести, в лучшем случае, к пониманию деталей интересующего механизма, а, в худшем случае, – к набору состояний, не соответствующих действи25тельности.

Во избежание ошибок, а таких примеров достаточно в литературе,следует учитывать четыре условия, которые должны быть удовлетворены в процессе огрубления. В частности, условия 3 и 4, как правило, нарушаются приразработке крупнозернистой модели при недостаточном внимании к детальному анализу влияния огрублённых степеней свободы на оставшиеся. Если этасвязь между степенями свободы значима, то выбор соответствующей функциональной формы и параметров для описания этой связи на грубом уровне можетпривести громоздкому описанию этой связи. При объединении моделей различного разрешения для достижения значимых результатов надо добиться совместимости их термодинамических свойств.

Будет ли цель построения такихмоделей достигнута, зависит от особенностей интересующей системы. К сожалению, часто бывает трудно разработать надёжную вычислительную модель,которая имеет биологический смысл, а не является просто набором красивыхизображений.262.2Роль сахаро-фосфатного остова в формировании структуры НКВ большинстве известных живых систем генетическая информация заложена в последовательности ДНК, длина которой превышает минимальнуюкодирующую часть. Эти последовательности ДНК образуют общеизвестнуюструктуру двойной спирали, поддерживаемой каноническими взаимодействиями пар нуклеотидов AT и GC. Другие молекулы, которые участвуют в экспрессии генетической информации, взаимодействуют с определёнными участками ДНК с особой последовательностью и структурой [13; 14].

Наряду с канонической двойной спиралью, ДНК может формировать альтернативные структурные формы, например квадруплексные, топологическое устройство которыхможет быть очень разнообразно. Естественно, что в балансе сил, влияющих наструктуру таких форм, могут появляться новые факторы, такие, как хелатирование катионов металлов азотистыми основаниями [15].Молекулы рибонуклеиновой кислоты (РНК) синтезируются на основе выбранных участков геномной ДНК в ходе транскрипции. Долго считалось, чтоРНК имеет исключительно вспомогательную роль при передаче информацииот ДНК до белкового синтеза. Сегодня становится понятно, что РНК - это ключевой игрок в экспрессии генов и в её регуляции.

Молекулы РНК образуют, какправило, одноцепочечные структуры, структурное и функциональное разнообразие которых очень велико. Молекулы РНК образуют взаимодействия внутриодной цепи, образуя коротки двуспиральные участки с характерной А-формойдуплекса. Считается, что формирование этих участков является основой дляобразования полной структуры РНК [16]. После образования двуспиральныхучастков конечная форма РНК формируется за счёт большого количества раз27нообразных неканонических взаимодействий. Большие РНК образуют идеально организованные иерархические структуры, и в ходе функционирования онимогут претерпевать структурные перестройки. Эти свойства, необходимые дляфункционирования, оттачивались в ходе миллиардов лет эволюции до самых``незначительных'' деталей [17—22].Химическое разнообразие в структуре нуклеиновых кислот (НК) представлено только азотистыми основаниями, в то время как сахаро-фосфатный остов- это монотонная составляющая НК, представленная насыщенными связями и,как результат, имеющая значительную конформационную свободу, обеспечиваемую совместным вращением торсионных углов (Рисунок 2.2).

Это наблюдениеможет привести к ложному ощущению, сахаро-фосфатный остов играет исключительно пассивную роль в процессе формирования структуры. Мнение, ориентированное на роль азотистых оснований, предполагает, что взаимодействиеоснований друг с другом является определяющим при формировании третичной структуры [13; 14; 23—27]. Являясь ароматическими, азотистые основанияостаются плоскими во всех возможных случаях, однако пары оснований, динуклеотиды их комбинации проявляют значимое разнообразие конформаций.Описание непериодической двойной спирали математически сложно достижимо и нуждается в наборе параметров для описания смещения пар нуклеотидовотносительно идеального случая [28; 29]. Естественно предположить, что свойства ДНК, определяемые последовательностью, возникают исключительно благодаря стекинг-взаимодействиям между соседствующими парами нуклеотидов.И действительно, большое количество данных по исследованию конформацииB-формы ДНК указывает на то, что сахаро-фосфатный остов - это пассивныйэлемент структуры, который ограничивает конформационное пространство дляоснований [26].28Так же, как и для ДНК, очевидно, что свойства РНК при образовании структуры диктуются не только каноническими взаимодействиями в двуспиральныхучастках, но и множеством неканонических взаимодействий между азотистыми основаниями во всех частях молекулы [18—21].На сегодняшний момент можно найти классификацию взаимодействий парнуклеотидов, которая явным образом включает в себя описание контактов с2'-OH группой рибозы [18].