Конформационная динамика нуклеиновых кислот при взаимодействии с лигандами (1098269), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Выбор систем для исследованияопределялся современными возможностями вычислительной техники; по мере10перехода к системе меньшего размера, увеличивали детализацию моделирования. Так, крупные системы рассматривали с помощью упрощённых моделей,в то время, как структуры сравнительно коротких олигонуклеотидов анализировали гораздо более детально, благодаря возможности применения методовмолекулярной и квантовой механики.В ходе работы разработан новый подход к компьютерному моделированиюструктуры больших супрамолекулярных комплексов, основанный на упрощённом представлении нуклеотидов и аминокислот.
На основе этого подхода впервые предложены структуры комплексов тмРНК с рибосомой на разных этапах элонгации трансляции. Высокое качество моделирования подтверждено результатами по уточнению структуры тмРНК, которые получены в экспериментах in vitro. Наличие пространственных ограничений стало ключевым фактором, который позволил использовать упрощённые модели при сохранении точности моделирования.
На основании данных по моделированию молекулярнойдинамики комплексов производных тилозина с рибосомным тоннелем, впервые предсказана ингибирующая активность этих соединений по отношению крибосоме Escherichia coli.Используя нетривиальный подход (полноатомное локальное окружение антибиотика в рибосоме), нам удалось показать, что эффективность ингибирования элонгации трансляции производными тилозина обусловлена образованиемсети водородных связей, которые позиционируют альдегидную группу лактонного кольца антибиотика для формирования ковалентной связи с реакционноспособными группами рибосомного белка и 23S рРНК в рибосомном тоннеле.В работе предложена классификация малых G-квадруплексных ДНК по топологии петель на основе геометрического описания структуры самого квадруплексного тяжа.
С помощью этой классификации впервые сделаны предпо11ложения о влиянии топологии молекулы на структурную стабильность и динамическое поведение G-квадруплексных структур.Применение метода моделирования молекулярной динамики к минимальному 15-звенному квадруплексу ДНК впервые позволило продемонстрировать,что латеральные петли могут оказывать на него как стабилизирующее, так и дестабилизирующее влияние, в зависимости от их длины и последовательности.При исследовании влияния катиона на стабильность квадруплекса ыбло показано, что его диффузия в центральную полость квадруплекса может бытьсложным разнонаправленным процессом, в ходе которого возможны значимыеструктурные перестройки в G-квадруплексе.
Эффективное хелатирование катионов в центре минимального 15-звенного квадруплекса определяется действием латеральных петель: подвижность петель уменьшает вероятность диссоциации комплекса аптамер-катион.Эти результаты имеют не только фундаментальную научную значимость, нои были использованы для дизайна потенциального лекарственного препаратаантитромботического действия на основе ДНК-аптамера к тромбину, которыйполучил название RA-36.
В экспериментах in vitro и in vivo соединение RA-36проявляет высокую антикоагуляционную активность и низкую токсичность. Внастоящее время препарат проходит доклинические испытания для регистрации в качестве лекарственного средства. Знания динамики структуры аптамерак тромбину использованы в дизайне сенсоров для определения концентрациитромбина. Сенсор представляет собой электропроводник на основе углеродныхнанотрубок.
Впервые предложен механизм работы такого сенсора. На текущиймомент проводится оптимизация опытных образцов сенсоров к тромбину.12Глава 2Обзор литературы2.1Задачи и проблемы моделирования биополимеровС тех пор, как экспериментальные исследования веществ и химическихпроцессов стали массовым явлением, стала актуальна разработка теоретических моделей, описывающих эти процессы. Создание математического аппарата дифференциальных уравнений несколько веков назад позволило кратко формулировать модели и аналитические решения для самых простых систем. Таких, как: идеальный газ для веществ в газовой фазе, ячейка с гармоническимиосцилляторами, модель вещества в твёрдой фазе или модели Изинга для взаимодействующих спинов.
С появлением компьютеров в прошлом веке, использование вычислительных подходов позволило строить теоретические моделизначительно большей сложности, тем самым расширяя область их применяя.Вычислительная мощность даёт возможность повысить точность моделей засчёт более точного представления базовых физических процессов. Такое развитие событий привело к высокой точности предсказаний, которые широко ис13пользуются в технических наук, таких, как самолётостроение или инженерноепроектирование.Хотя теоретическая и вычислительная химия быстро развивается в течениепоследних нескольких десятилетий, точность и применимость этих подходовпо-прежнему весьма ограничены.
Это связано с рядом факторов: 1) степеньсвободы разных объектов, которыми могут быть одновременно электроны, ядра, атомы и молекулы; 2) взаимодействие между этими частицами регулируются законами квантовой механики, а именно, уравнениями Дирака или Шредингера или в особых случаях - классическими уравнениями движения; 3) притемпературе, большей 0 К, поведение частиц регулируется уравнениями статистической механики (Бозе-Эйнштейна, Ферми-Дирака); 4) электростатическиевзаимодействия имеют значимый эффект на значительных расстояниях; 5) временная шкала различных химических процессов может легко охватывать 15 порядков, и 6) энергия или изменения свободной энергии химических процессовмогут быть очень малы, по сравнению с полной энергий взаимодействующихчастиц. Эти факторы значительно усложняют разработку моделей в химии, чтоприводит к ощущению, что этот процесс - скорее искусство, чем наука.Каждая модель включает в себя выбор основных степеней свободы, взаимодействий, которые регулируют движение вдоль этих степеней свободы, метода для генерации конфигураций по выбранным степеням свободы.
Непростой задачей является поиск баланса между точностью и требуемой компьютерной мощностью для описания интересующего процесса на основе физическиосмысленных механизмов.В химии можно выбрать различные уровни моделирования (Таблица 2.1),т.е., с участием различных типов степеней свободы. Самое точное описаниевключает в себя свойства ядер, атомов и электронов, и этот уровень часто назы14УровеньЧастицыРазмер, нмКоличествостепенейсвободы1Нуклоны+электроныЯдра+электроныАтомыСупраатомныечастицыСупрамолекулярныечастицы10-6≥310-6 -10-52345УменьшениеколичествавзаимодействийУменьшениявычислительныхзатрат≥310–100>1030.03-0.30.5-10≥3≥1−210–1002-5>1032-250.5-10≥1−22-102-100Таблица 2.1: Характерные размеры частиц на разных уровнях теориимоделирования, а также шкала вычислительных затрат, в зависимости отчисла нуклонов (Nn ), электронов (Ne ), атомов (Na ) или частиц (Nb ).Супраатомными частицами здесь и далее называются частицы, состоящие изнескольких атомов.вают квантовой химией.
Если исследователь не заинтересован в разрыве/формировании химических связей или в описании возбуждённых состояний молекулы, то можно устранить электронные степени свободы из модели и рассматривать только атомы. Таким образом, на втором этапе точная модель переходитв упрощённую с удалением электронных степеней свободы.Процедура так называемого ``огрубления'' (т.е., объединения несколькихстепеней свободы в одну) может быть применена между любыми двумя уровнями моделирования и, следовательно, любую модель в химии можно рассматривать как упрощённую модель, по отношению к удалённым (подвергшимся``огрублению'') степеням свободы.
Примером такого огрубления является такназываемое ``крупнозернистое моделирование'', в котором одна частица представляет более, чем один тяжёлый атом (не водород). Если эти атомы принадлежат одной молекуле, то такая модель является супраатомной, молекулярной15или крупнозернистой моделью. Если частицы включают в себя более одной молекулы, то такая модель является супрамолекулярной.Целью этой главы является исследование способов огрубления при описании химических систем, а также поиск ошибок, которые могут появиться прианализе таких моделей. Так как упрощение, вплоть до 3-го уровня, сильно зависит от природы рассматриваемого вещества, то обсуждение этого типа огрубления для НК можно найти в следующих главах обзора.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
