Конформационная динамика нуклеиновых кислот при взаимодействии с лигандами, страница 3

Здесь мы ограничимсяобсуждением огрубления уровней моделирования от атомных и выше (уровни3-5 в таблице 2.1). Это означает, что всё объекты моделирования рассматриваются в терминах классической (ньютоновской) механики. Из-за большого разнообразия публикаций о разных объектах и подходах, в обзоре будет приведенаобщая классификация подходов, и будут упомянуты варианты их использования.Также будут описаны результаты тестирования этих подходов. Такая классификация прояснит выбор модели для выбранной задачи в настоящей работе.2.1.1Выбор уровня огрубления моделиВ зависимости от целей исследования, можно выделить множество различных уровней моделирования.

Начиная с уровня кварков, систему можно последовательно огрубить системы до уровня галактик [1]. В химии наиболее частоиспользуются следующие уровни упрощения (Таблица 2.1):1. Нуклоны и электроны.2. Ядра и электроны.3. Атомы.4. Супраатомы или объединённые атомы.165. СупрамолекулыТакже можно выделить взаимодействия и законы, которые направляют движение частиц на разных уровнях огрубления (1-5):1. Сильные взаимодействия, законы Паули и Кулона.2. Законы Паули и Кулона.3. Кулоновские взаимодействия, взаимодействия Ван-дер-Ваальса, ковалентные связи.4.

Кулоновские взаимодействия, взаимодействия Ван-дер-Ваальса.5. Кулоновские взаимодействия, взаимодействия Ван-дер-Ваальса.Взаимодействия уровней 1 и 2 описываются законами квантовой механики, а взаимодействия уровней 3-5 можно описать законами классической статистической механики. Вычислительная сложность определяется количествомстепеней свободы, количеством частиц или участков взаимодействия вместе суравнениями движения.Огрубление, переводящее систему с уровня 2 на уровень 3, может быть сделано разнообразными способами, но при этом возникает значимое количествопроблем, в то время, как огрубления выше 3-го уровня проводить проще.

Этовызвано малой совместимостью принципов классической и квантовой механики.2.1.2Выбор степеней свободы для огрубленияЛюбое огрубление подразумевает устранение степеней свободы. Это неизбежно ведёт к уменьшению применимости модели. Например, при перехо17де от системы, состоящей из ядер с электронами (уровень 2), к атомной системе (уровень 3) становится неприемлемым процесс релаксации электронновозбужденных состояний молекул. Как правило, огрубление приводит к потереточности модели, хотя для определённых типов моделей и её свойств это не так.Например, свойства жидкой воды при температуре окружающей среды выше 0К более точно описывается моделью SPC [2] (уровень 3), чем неэмпирическоймоделью на уровне 2, построенной с помощью теории функционала плотности(DFT) [3].

Это вызвано ограниченной точностью функционалов, используемыхпри расчёте DFT. Выбор степеней свободы для огрубления зависит от свойств ифазового состояния вещества. Можно составить список условий, которые должны быть выполнены при огрублении для сохранения физически корректной системы. Этот список расположен в порядке увеличения влияния огрубления наточность и скорость вычислений.

Степени свободы, которые можно огрубить:1. не должны быть существенными для процесса или не должны определятьсвойства исследуемого объекта.2. требуют большого объёма вычислений, и при их огрублении польза отускорения вычислений будет компенсировать потерю точности.3.

должны удовлетворять условию, что взаимодействия, регулирующие этистепени свободы, в значительной степени не пересекаются со взаимодействиями, регулирующими другие степени свободы системы. Это означает, что частотные компоненты движения по степеням свободы, которыеогрубляют, не должны пересекаться с другими частотами движения.4. должны быть заменены простым, эффективным представлением этоговзаимодействия для регулирования поведения степеней свободы, которыеостаются в системе.18Желательно, чтобы все перечисленные пункты были учтены при описаниисистемы. Обсудим пример огрубления для перехода с уровня 3 на уровень 4:использование так называемого объединённого атома [4] Рассмотрим алифатические группы -CH, -CH2 - и -CH3 -группы как объединённые атомы. При объединении атомов водорода с углеродом число нековалентных взаимодействийсущественно снижается (в случае липидов - почти в 10 раз, условие 2).

Происходит потеря дипольных взаимодействий в СН-группах и Ван-дер-Ваальсовыхвзаимодействий между атомами водорода, которыми можно пренебречь (условие 1). Внутренние движения внутри фрагмента -CHn в значительной степенине связаны с движением других атомов, и энергия торсионного угла с участием атомов H этой группы может быть включена в соответствующие параметрыдля торсионного угла вокруг связи С-С (условия 3-4). Итак, все четыре условиядля соответствующего oгрубления, так или иначе, встречались в этом случае.Если необходимо знать положения огрублённых атомов, например, при расчётетаких величин, как ядерный эффект Оверхаузера (NOE) или параметр порядка(SCH ), то положение атомов водорода можно легко восстановить, зная позицииатомов углерода и его окружение [5].Другой пример огрубления – использование геометрических ограниченийдля малых молекул, которые не имеют внутримолекулярных степеней свободывращения вокруг связей.Это, например, такие растворители, как вода, метанолили хлороформ или ограничения на длину связи в биополимерах [4].

Последнеечасто используется при моделировании молекулярно-биологических объектов,потому что они удовлетворяют условиям с 1 по 4 [4] и позволяют при использовании алгоритмов SHAKE[6], LINCS [7] или других аналогичных методовполучить прирост вычислительной производительности в четыре раза.19Примером огрубления, которое не удовлетворяет условиям 3 и 4, является использование неявной модели растворителя. Это попытка имитировать эффект растворителя с помощью функции, которая зависит только от координатчастиц растворённого вещества.

Если растворителем является вода, то это приводит к серьёзным искажениям поверхности потенциальной энергии растворённого вещества. Хотя движения большой молекулы могут происходить в масштабах от фемтосекунд до миллисекунд, а времена релаксации молекулы воды- порядка пикосекунд, однако их движения в пико- и наносекундных временныхинтервалах не являются независимыми. Таким образом, условие 3 не выполняется для этих процессов.++--Рисунок 2.1: Иллюстрация гидрофобного эффекта и негативного влияниянеявного способа расчёта растворителя (огрубление растворителя). Слева:явно заданный растворитель, справа: неявно заданный растворитель.Растворитель показан оранжевым цветом, гидрофобные частицы - синим, икатионы - красным, анионы - зелёным.В явно описанном растворителе (оранжевые частицы в левой части рисунка 2.1) неполярные частицы агрегируют, а электростатическое взаимодействиемежду ионами уменьшается, что приводит к растворению ионной пары.

Так называемые гидрофобные, или неполярные частицы характерны тем, что их взаимодействие с водой слабее, чем взаимодействие молекул воды между собой.20Это приводит к исключению воды из контакта с гидрофобными частицами и ихпоследующей агрегации. Ионы с противоположными зарядами лучше взаимодействуют с водой, чем друг с другом, что приводит к растворению ионных пар.Очевидно, что ``гидрофобный эффект'' растворения ионных пар не может бытьправильно воспроизведён, на основании координат частиц и описании свойстврастворителя (правая часть рисунка 2.1).Эффективное взаимодействие междуатомами растворённого вещества и растворителем, а именно, их энтропия является сложной функцией распределения молекул растворителя вокруг молекулы.Таким образом, условие 4 трудно достижимо при использовании неявного растворителя [8].Огрубление c уровня 3 до уровня 4 для биомолекул является проблемнымиз-за неоднородности биомолекул.

Инвариантность загрубляемой группы лежит в основе подхода к крупнозернистому моделированию, что в значительной степени справедливо для однородных полимеров и неверно для биополимеров, которые состоят из различных по природе остатков и участвуют в разных типах взаимодействий. В процессе огрубления геометрия и баланс междуразличными взаимодействиями должны быть сохранены, во избежание потерихарактеристических особенностей этих молекул [8]. Кроме того, энтропия играет значительную роль в молекулярно-биологических процессах. Это означает, что потеря энтропийной составляющей в процессе огрубления должна бытькомпенсирована. С другой стороны, сокращение вычислительных затрат междууровнями 3 и 4 не очень значительно, по сравнению с переходом между другими уровнями (Таблица 2.1).Эти соображения приводят к выводу, что огрубления от уровня 3 для уровня4 неэффективны для биополимеров (белки, ДНК, РНК и сахара).

Ограниченноеснижение количества мест взаимодействий приводит к потере существенных21характеристик таких молекул, как с точки зрения внутримолекулярных взаимодействий, так и с точки зрения взаимодействий с растворителем и энтропии.Только липиды, которые имеют относительно длинные однородные алифатических хвосты, могут быть в состоянии сохранить основные характеристикиамфифильных молекул при огрублении от уровня 3 до уровня 4.