Синтез и биологические свойства конъюгатов полиэдрических гидридов бора с нуклеозидами, страница 20

HRESIMS: найдено m/z 689.4438; рассчитано C21H45B18CoN3O6[M]+: 689.4445. ИК-FT (см-1): 3349 (OH), 3185 (NH), 2551 (BH), 1659 (CO).3-(β-D-2-Дезоксирибофуранозил)-3,7-дигидро-6-((2-(2-(Н)-1,10,2,20тетракарба-3-коммо-кобальт-клозо-трикосаборат-8-ил)-оксипентилокси)этил)пирроло[2,3-d]пиримидин-2(3Н)-он [273г]K. Получено из 90 мг (0,11ммоль) [272г]K. Выход 76 мг (96%), вещество в виде пены оранжевого цвета.Вычислено для C22H47N3B18CoKO6 (%): C, 35.60; H, 6.38; N, 5.66. Найдено(%): C, 35.47; H, 6.36; N, 5.62. Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., ДМСО-d6): 09 (1H, уш.с, NH); 8.51 (1H, с, H-4); 6.25 (1H, т, H-1’, J=6,3 Гц); 5.97 (1H, с, H-5); 5.24(1H, уш.

с, OH-3’); 5.08 (1H; уш. с, OH-5’); 4.23 (1H, м, H-3’); 4.13 (2H, уш. с,CH-карборан); 3.97 (2H, уш. с, CH-карборан); 3.87 (1H, м, H-4’); 3.66 (1H, м,H-5’); 3.61 (3H, м, H-5’+CH2O); 3.40 (2H, т, CH2O, J=6.3 Гц); 3.37 (2H, т,CH2O, J=6,7 Гц); 2.77 (2H, т, OCH2CH2-, J=6,5 Гц); 2.31 (1H, м, H-2’); 1.99(1H, м, H-2’); 1.47 (2H, м, CH2); 1.42 (2H, м, CH2); 1.29 (2H, м, CH2). СпектрЯМР 13C (δ, м.д., ДМСО-d6): 159.4 (C-2), 154.3 (C-7a), 139.8 (C-6), 135.3 (C-4),109.3 (C-4a), 97.8 (C-5), 88.3 (C-1’), 87.2 (C-4’), 70.7 (CH2O), 70.4 (CH2O), 68.9(C-3’), 68.7 (CH2O), 61,5 (C-5’), 52.2 (C-карборан), 46.5 (C-карборан), 41.8 (C1362’), 31,7 (CH2), 29.5 (CH2), 22.7 (CH2).

Спектр ЯМР11B (δ, м.д., ДМСО-d6):23.4 (1B, с, B-O); 6.2 (1B, д, J=142 Гц); 0.6 (1B, д, J=140 Гц); -4.3 (1B, д, J=141Гц); -4.9 (1B, д, J=141 Гц); -6.8 (3B, д, J=143 Гц); -7.5 (3B, д, J=142 Гц); -8.9(1B, д, J не разрешена); -17.5 (2B, д, J=143 Гц); -22.4 (2B, д, J=150 Гц); -23.3(1B, д, J не разрешена); -28.8 (1B, д, J не разрешена).

HRESIMS: найдено m/z703.4588; рассчитано C22H47B18CoN3O6[M]+: 703.4602. Спектр ИК-FT (см-1):3345 (OH), 3190 (NH), 2557 (BH), 1658 (CO).1375. Выводы1. Разработаны универсальные подходы к синтезу новых конъюгатовклозо-додекаборатануклеозидами,ибис(1,2-дикарболлид)кобальтакоторыемогутбытьсиспользованыразличнымиприсозданиипротивоопухолевых и антивирусных препаратов.2.Синтезированыновыепроизводныеаденозинаи2’-дезоксиаденозина, содержащие сильный нуклеофильный центр (NMe2группу) в боковой цепи по восьмому положению. Изучена их реакционнаяспособность по отношению к оксониевым производным борных кластеров.Путем раскрытия оксониевых циклов разработан простой и эффективныйподход к синтезу новых конъюгатов клозо-додекабората и бис(1,2дикарболлид)кобальта с 2’-дезоксиаденозином и аденозином, при котором незатрагиваются активные группы как пуринового основания, так и сахарногоостатка.

Несколько полученных соединений клозо-додекабората и бис(1,2дикарболлид)кобальта с 2’-дезоксиаденозином/аденозином протестированына цитотоксичность. Показано, что эти соединения не обладают заметнойцитотоксичностью и могут быть использованы в качестве агентов для БНЗТрака.3.Разработанперспективныйметодсинтеза5-этинил-2’-дезоксиуридина, модифицированного в боковой цепи диметиламиногруппой.Изучено его взаимодействие с циклическими оксониевыми производнымиклозо-додекабората и бис(1,2-дикарболлид)кобальта.

В результате полученряд новых цвиттер-ионных конъюгатов на основе борных кластеров и 5этинил-2’-дезоксиуридина. Исследованы цитотоксичность и антивируснаяактивность цвиттер-ионных соединений клозо-додекабората и бис(1,2дикарболлид)кобальта с 5-этинил-2’-дезоксиуридином. Показано, что дляпроизводных на основе клозо-додекаборатного аниона даже при весьма138высокой концентрации (CC50 ≥550 мкг/мл) наблюдается весьма низкаяцитотоксичность.4.Впервыепроведенокросс-сочетаниевусловияхреакцииСоногаширы терминальных алкинов на основе бис(1,2-дикарболлид)кобальтас незащищенным 5-йод-2’-дезоксиурином и синтезированы неизвестныеранее анионные конъюгаты бис(1,2-дикарболлид)-кобальта с 5-этинил-2’дезоксиурином.5.

Изучена реакция внутримолекулярной циклизации анионныхконъюгатов бис(1,2-дикарболлид)-кобальта с 5-этинил-2’-дезоксиурином визомерные им фурано[2,3-d]пиримидиновые формы. Получены также новые2(3Н)-пирроло[2,3-d]пиримидиновые нуклеозиды с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом.Изученысинтезированныхцитотоксичностьсоединений.иКонъюгатыантивируснаянаосновеактивностьбис(1,2-дикарболлид)кобальта с фуранопиримидином и этинилдезоксиуридиномпроявили антивирусную активность в сочетании с низкой цитотоксичностью.1396. Список использованной литературы1Rong F.G., Soloway A.H., Ikeda S., Ives D.H.

Synthesis and biochemical activityof hydrophilic carborane-containing pyrimidine nucleosides as potential agents forDNA incorporation and BNCT // Nucleosides and Nucleotides. –1997. – V.16. – P.379.2Wyzlic I.M., Tjarks W., Soloway A.H. et al. Strategies for the drsign andsynthesis of boronated nucleic acid and protein components as potential deliveryagents for neutron capture therapy // Int. J. Radiat.

Oncol. Biol. Phys. –1994. –V.28. – P. 1203-1213.3Rong F.G., Soloway A.H. Synthesis of 5-tethered carbone-containing pyramidinenucleosides as potential agents for DNA incorporation // Nucleosides andNucleotides. – 1994. – V.13. – P. 2021-2034.4Nelson D.L., Cox M.M. Nucleotides and Nucleic Acids. In Lehninger Principlesof Biochemistry // 3rd ed. New York. – Worth Publishers. – 2000.5Niziol J., Rode W., Ruman T. Boron Nucleic Acid Bases, Nucleosides andNucleotides // Mini-Rev. Org. Chem. – 2012. – V. 9. – P.

418-425.6Martin A.R., Vasseur J.-J., Smietana M. Boron and nucleic acid chemistries:merging the best of both worlds // Chem. Soc. Rev. – 2013. – V. 42. – P. 56845713.7Soloway A.H., Zhuo J.-C., Rong F.-G. Lunato A.J. Ives D.H., Barth R.F.,Anisuzzaman A.K.M., Barth C.D., Barnum B.A. Identification, development,synthesis and evaluation of boron-containing nucleosides for neutron capturetherapy // J. Organomet. Chem.

– 1999. – V. 581. – P. 150-155.8Lesnikowski Z.J., Junxing Shi J. Schinazi R.F. Nucleic acids and nucleosidescontaining carboranes // J. Organomet. Chem. – 1999. – V. 581. – P. 156-169.9Petasis N.A. Expanding roles for organoboron compounds-Versatile and valuablemolecules for synthetic, biological, and medicinal chemistry // Aust. J.

Chem. –2007. – V. 60. – P. 795-798.14010Schinazi R.F., Prusoff W.H. Synthesis of 5-(dihidroxyboryl)-2’-deoxyuridineand Related Boron-containing Pyrimidines // J. Org. Chem. – 1985. – V. 50. – P.841-847.11Yamamoto Y., Seko T., Rong F.G., Nemoto H. New Method for the Synthesis ofBoron – 10 Containing Nucleoside Derivatives for Neutron – Capture Therapy viaPalladium – Catalysed Reaction // J. Org. Chem. – 1989. – V. 20. – P. 4734-4736.12Yurkevichi A. M., Kolodkinal I., Varshavskaya S.,Borodulina-Shwtz V. I.,Rudakova I. P. and Preobrazhenski N.

A. The Reaction of Phenylboronic Acidwith Nucleosides and Mononucleotides // Tetrahedron. – 1969. – V. 25. – P. 477484.13Sui Xiong Cai and John F. W. Keana. O-Acetamidophenyl boronate EstersStabilized toward Hydrolysis by an Intramolecular O-B Interaction: PotentialLinkers for Selective Bioconjugation via Vicinal Diol Moieties of Carbohydrates //Bhnjupte Chem.–1991. – V.

2. – P. 317-322.14Luvino D., Baraguey C., Smietana M., Vasseur J. Synthesis of a newinternucleosidic linkage // Borononucleotides, Nucleic Acids Symposium Series. –2008. – V. 15. – P. 303-304.15Martin A. R., Mohanan K., Luvino D., Floquet N., Baraguey C., Smietana M.and Vasseur J.-J.Expanding the borononucleotide family: synthesis of boronoanalogues of dCMP, dGMP and dAMP // Organic and Biomolecular Chemistry.

–2009. – V. 7 (21). – P. 4369-4377.16S. F. Wnuk, P. R. Sacasa, Lewandowska E., Andrei D., S. Caiand M.,BorchardtR.T.Bioorg.Synthesisof5’-functionalizednucleosides:S-Adenosylhomocysteine analogues with the Carbon-5’ and Sulfur Atoms Replacedby a Vinyl or Halovinyl Unit //Bioorg. Med. Chem. – 2008. – V. 16. – P. 5424–5433.17Andrei D., Wnuk S. F. Synthesis of the Multisubstituted Halogenated Olefins viaCross-Coupling of Dihaloalkenes with Alkylzinc Bromides // J. Org.

Chem. –2006. – V. 71. – P. 405-408.14118Ruman T., Długopolska K., Jurkiewicz A., Rydel K., Les´ A., Rode W. Thesynthesis and NMR investigation on novel boron derivatives of stavudine //Bioorg. Med. Chem. – 2010. – V. 38. – P. 87–91.19Amri E. I., Martin A.R., Vasseu J.-J., Smietana M. Borononucleotides asSubstrates/Binders for Human NMP Kinases: Enzymatic and SpectroscopicEvaluation, Chahrazade // ChemBioChem.

– 2012. – V. 13(11). – P. 1605-1612.20Diasio R.B., Harris B.E. Clinical pharmacology of 5-fluorouracil //Pharmacokinet. – 1989. – V. 16. – P. 215-237.21Burnham B.S., Wyrick S.D., Shrewsbury R.P., Shaw B.R., Sood А., SpielvogelB.F. Hall I.H. BUSA II // June 6-9, 1990. – Abstract. – P. 63.22Soloway A.H.; Steinberg H., Meloskey A.L. In Progress in Boron Chemistry //The MacMillan Company, New York. – 1964. – V. 4. – P. 203-234.23Sood A., Spielvogel B.F., Shaw B.R. Boron-Containing Nucleic Acids:Synthesis of Cyanoborane Adducts of 2’-Deoxynucleosides // J. Am.

Chem. Soc. –1989. – V. 111. – P. 9234-9235.24Burnham B.S., Wyrick S.D., Hall I.H., Sood A. and Spielvogd B.F. Synthesis of12-14C1-2-deoxycylldine-3ncyanoborane // Journal of Labelled Compounds andRadiophamceuticals. – 1991. – V. 29. – № 4.25Zhuo J. C., Soloway A.H., Beeson J.C., Ji W., Barnum B.A., Rong F.G., TjarksW., Jordan IV G.T., Liu J., Shore S.G. Boron-Containing Heterocycles: Synthesis,Structures, and Properties of Benzoborauracils and Benzoborauracil Nucloeside //J.

Org. Chem. – 1999. – V. 64. – P. 9566-9574.26Yamamoto Y., Seko T., Nakamura H., Nemoto H., Hojo H., Mukai N.,Hashimoto N. Synthesis of Carboranes Containing Nucleoside Bases.UnexpectedlyHigh Cytostatic and Cytocidal Toxicity towards Cancer Cells // J. Chem. Soc.Chem. Commun. – 1992. – P. 157-159.27Yamamoto Y., Seko T., Nakamura H., Nemoto H. Synthesis of CarboranesContaining Nucleoside Bases // Heteroatom Chemistry.

– 1992. – V. 3. – №3. – P.239-244.14228Hill W.E., Johnson F.A., Novak R.W. Kinetics and mechanism of carboraneformation // Inorg. Chem. – 1975. – V. 6. – P. 1244-1249.29Bednarska K., Olejniczak A.B., Wojtczak B.A., Sułowska Z., Leśnikowski Z.J.Adenosine and 2’-Deoxyadenosine Modified with Boron Cluster Pharmacophoresas New Classes of Human Blood Platelet Function Modulators // ChemMedChem– 2010. – V. 5.