Синтез и биологические свойства конъюгатов полиэдрических гидридов бора с нуклеозидами, страница 14

Найдено (%): C, 43.34; H,8.61; N, 8.71. Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., ацетон-d6): 8.04 (1H, с, H-2); 6.54 (1H,уш. с, NH-8); 6.06 (2H, уш. с, NH2-6); 5.77 (1H, д, H-1’, J=4.8 Гц); 5.46 (1H, м,H-2’); 4.46 (1H, м, H-3’); 4.18 (3H, м, H-4’ и 2×CH-карборан); 4.12 (2H, уш.с,1092×CH-карборан); 4.06 (2H, м, CH2NH); 4.02 (4H, м, 2×CH2O); 3.97 (1H, дд, H5’, J=12,7 Гц, 7,3 Гц); 3.91 (2H, м, CH2O-карборана); 3.79 (1H, дд, H-5’, J=12,7Гц, 4,8 Гц); 3.67 (2H, м, CH2N+); 3.64 (2H, м, CH2N+); 3.31 (6H, с, N+(CH3)2);0.95, 0.93, 0.74 (9H каждый, с, SiC(CH3)3); 0.16, 0.15, 0.13, 0.12, -0.04, -0.35(3H каждый, с, SiCH3).

Спектр ЯМР 13C (δ, м.д., ацетон-d6): 151.7 (C-6); 150.9(C-4); 150.5 (C-2); 149.1 (C-8); 117.1 (C-5); 86.3 (C-1’); 86.2 (C-4’); 72.8 (C-3’);72.4 (C-2’); 72.1 (C-5’); 69.3, 65.1, 64.8 (CH2O); 64.0, 63.2 (CH2N+); 53.0(N+(CH3)2); 52.3, 46.9 (C-карборана); 37.1 (CH2NH); 25.9, 25.8, 25.5(SiC(CH3)3); 18.6, 18.0, 17.7 (SiC(CH3)3); -4.4, -4.5, -4.7, -4.9, -5.3, -5.4 (SiCH3).8-[4-(2-{2-[(-2-(Аденозин-8-иламино)-этил)(диметил)аммоний]этокси}этокси)]-(H)1,10,2,20-тетракарба-3-коммо-кобальта-клозотрикосаборат 237. К раствору 120 мг (0,10 ммоль) 236 в 4 мл ТГФ добавили120 мг (0,38 ммоль) NBu4F×3H2O и смесь выдержали при комнатнойтемпературе в течение суток.

Затем ТГФ упарили, к остатку прибавили 10 млH2O и перемешивали в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровали,промыли 1 мл H2O и высушили в вакууме. Эту процедуру повторили 3 раза,до тех пор пока в спектре 1H ЯМР не исчез сигнал NBu4+. Продукт 237хроматографировали, используя градиент CH3CN/MeOH (10:1). Выход 60 мг(75%), твердое вещество оранжевого цвета. Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., ДМСОd6): 7.93 (1H, с, H-2); 7.34 (1H, уш.с, NH-8); 6.62 (2H, уш. с, NH2-6); 5.99 (1H,уш. с, OH-2’); 5.82 (1H, д, H-1’, J=7,3 Гц); 5.32 (1H, уш. с, OH-3’); 5.23 (1H,уш.

с, OH-5’); 4.68 (1H, м, H-2’); 4.12 (1H, м, H-3’); 4.06 (2H, уш. с, 2×CHкарборана); 3.98 (1H, м, H-4’); 3.97 (1H, м, H-5’); 3.92 (2H, уш. с, 2×CHкарборана); 3.77 (2H, т, CH2O-карборана, J=5,7 Гц); 3.62 (8H, уш. м, 2×CH2Oи 2×CH2N+); 3.54 (2H, т, CH2NH, J=4,4 Гц); 3.17 (6H, с, N+(CH3)2). СпектрЯМР 13C (δ, м.д., ДМСО-d6): 153.2 (C-6); 151.0 (C-4); 150.1 (C-2); 149.4 (C-8);117.3 (C-5); 87.1 (C-1’); 86.3 (C-4’); 71.8 (C-3’); 71.4 (C-2’); 71.3 (C-5’); 68.9,64.7, 63.5 (CH2O); 63.2, 62.2 (CH2N+); 51.8 (N+(CH3)2); 51.3, 46.6 (Cкарборана); 40.5 (CH2NH).1104-(2-{2-[(-2-(Аденозин-8-иламино)этил)(диметил)аммонио]этокси}этокси)-ундекагидро-клозо-додекаборат [239]Cs. Смесь 140 мг (0,29 ммоль)соединения 217 и 200 мг (0,29 ммоль) соединения 235 кипятили в 10 млСН3СN в течение 5 ч.

Затем растворитель упарили и к остатку добавили Et2O.Выпавший из раствора осадок отфильтровали и высушили на воздухе.Осадок растворили в 5 мл СН3ОН и к раствору добавили 320 мг (1,02 ммоль)NBu4F×3Н2О. Смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавили 40 мг СsF в5 мл CH3OH. Осадок 239 отфильтровали, промыли 5 мл СН3OH и высушилина воздухе.

Выход 150 мг (55%), твердое вещество белого цвета. Вычисленодля C18H42N7B12CsO6 (%): C, 30.23; H, 5.92; N, 13.71. Найдено (%): C,29.94; H,5.98; N, 13.84. Спектр ЯMP 1H (δ, м.д., ДМСО-d6): 7.92 (1H, с, H-2); 7.50 (1H,уш. с, NH-8); 6.61 (2H, уш. с, NH2-6); 6.26 (1H, уш.с, OH-2’); 5.88 (1H, д, H10, J=6.0 Гц); 5.53 (1H, уш.с, OH-3’); 5.31 (1H, уш. с, OH-5’); 4.62 (1H, м, H2’); 4.12 (1H, м, H-3’); 3.99 (1H, м, H-4’); 3.92 (2H, м, H-5’); 3.80 (2H, м,CH2NH); 3.66 (6H, м, 3×CH2O); 3.49 (4H, м, 2×CH2N+); 3.20 (6H, s, N+(CH3)2);1.9-0.4 (11H, уш. м, BH).

Спектр ЯMP13C (δ, м.д., ДМСО-d6): 153.1 (C-6);151.0 (C-4); 150.3 (C-2); 149.4 (C-8); 117.3 (C-5); 87.1 (C-1’); 86.3 (C-4’); 72.2(C-3’); 71.6 (C-2’); 71.5 (C-5’); 68.2, 64.6, 63.8 (CH2O); 62.9, 62.1 (CH2N+); 52.1(N+(CH3)2); 37.1 (CH2NH). Спектр ЯМР11B (δ, м.д., D2O): 6.4 (1B, с, B(1)); -16.6 (5B, д, B(2-6), J=128 Гц); -18.3 (5B, д, B(7-11), J=127 Гц); -23.5 (1B, д,B(12), J=127 Гц).2-(2-Метилбут-3-ин-2-илокси)этилметансульфонат243.Краствору 13,3 мл (100 ммоль) 2-(2-метилбут-3-ин-илокси)этанола 242 и 15,4мл (110 ммоль) Et3N в 100 мл абс.СH2Cl2 по каплям добавили 8,5 мл (110ммоль) метансульфохлорида в 10 мл СH2Cl2 при 0ºС.

Смесь перемешивали втечение 2 часов при комнатной температуре. Затем образовавшийся осадокEt3N×HCl отфильтровали, промыли 20 мл эфира и маточник упарили.Остаток растворили в 100 мл эфира, промыли двумя порциями H2O по 50 мли органическую фракцию высушили над Na2SO4. Эфир упарили и остатоквысушили. Полученную фракцию перегнали при 128ºС/0,01 мм, что привело111к основному соединению 243. Выход 17 г (81%), жидкость бледно-желтогоцвета. Вычислено для C8H14O4S (%): C, 46.58; H, 6.84.

Найдено (%): C, 46.55;H, 6.83. Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., CDCl3,): 4.40 (2H, т, -CH2OSO2-, J=4,7 Гц);3.85 (2H, т, CH2O, J=4,7 Гц); 3.08 (3H, с, CH3S); 2.48 (1H, с, HCC); 1.50 (6H, с,-C(CH3)2-). Спектр ЯМР 13C (δ, м.д., CDCl3,): 85.2 (-CCH); 72.8 (-CCH); 70.6 (OC(CH3)2-), 69.8 (-CH2OSO2-); 62.2 (OCH2); 37.8 (CH3S); 28.5 (-C(CH3)2-).Спектр ИК-FT (см-1): 2241 (C≡C).N,N-Диметил-2-(2-метилбут-3-ин-2-илокси)этанамин244.17г(0,82 моль) соединения 243 перемешивали в 100 мл 33% водного растворадиметиламина. Затем по каплям добавили 10 мл EtOH. Образовавшийсяраствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч.

Затемнебольшими порциями добавляли раствор K2CO3 до тех пор, пока желаемыйпродукт не отделился в виде ярко-желтого масла. Его проэкстрагироваличетырьмя порциями эфира по 25 мл. Эфирные фракции объединили,высушили над K2CO3, эфир упарили, полученный остаток высушили иполучили целевое соединения 244. Выход 760 мг (60%), бесцветнаяжидкость, Ткип=65ºС/8 мм. Вычислено для C9H17NO (%): C, 69.63; H, 11.04; N,9.02. Найдено (%): C, 69.58; H, 11.05; N, 9.06. Спектр ЯМР 1H (δ, м.д.,CDCl3,): 3.70 (2H, т, CH2O, J=6,0 Гц); 2.56 (2H, т, CH2N, J=6,0 Гц); 2.43 (1H, с,-CCH); 2.31 (с, 6H, N(CH3)2); 1.49 (6H, с, -C(CH3)2-). Спектр ЯМР 13C (δ, м.д.,CDCl3,): 86.0 (-CCH); 72.0 (-CCH); 70.0 (-OC(CH3)2-); 62.0 (CH2O); 59.2(CH2N); 45.8 (N(CH3)2); 28.7 (-OC(CH3)2-).

ИК-FT (см-1): 2242 (C≡C).3’,5’-Бис-(диметил-трет-бутилсилил)-5-(3-(2(диметиламино)этокси)-3-метилбут-1-инил)-2’-дезоксиуридин 246. Смесь1,5 г (0,00257 моля) 3’,5’-бис-(диметил-трет-бутил-силилилокси)-5-йод-2’дезоксиуридина 245 и 0,180 г (0,00257 моля) 244 растворили в 40 мл абс. Et3Nв атмосфере аргона. Затем добавили 0,8 г (0,000514 моля) Pd(PPh3)2Cl2 и 0,05г (0,000257 моля) СuI. Полученную смесь перемешивали при комнатнойтемпературе в течение 4 ч, Et3N упарили и остаток растворили в 100 млэфира.

Реакционную смесь промыли дважды 50 мл Н2О и раствором NaCl.112Органическую фракцию высушили над Na2SO4 и растворитель упарили.Продукт 246 хроматографировали, используя градиент CH2Cl2-CH3CNCH3OH. Выход 1,1 г (70%), вещество в виде пены белого цвета. Вычисленодля C30H55N3O6Si2 (%): C, 59.07; H, 9.09; N, 6.89; Найдено (%): C, 59.13; H,9.06; N, 6.94. Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., CDCl3,): 9.32 (1H, уш. с, NH-3); 7.90(1H, с, H-6); 6.31 (1H, дд, H-1’,J=7,6; 5,7 Гц),); 4.42 (1H, м, H-3’); 4.10 (2H, т,CH2O, J=4,8 Гц);); 4.00 (1H, м, H-4’); 3.92 (1H, дд (11.4, H-5’, J=2,1 Гц),); 3.79(1H, дд (J=11,4, 2,1 Гц), H-5’); 2.75 (2H, т, CH2N, J=4,8 Гц),); 2.44 (6H, с,N(CH3)2); 2.33 (1H, м, H-2’); 2.03 (1H, м, H-2’); 1.52 (6H, с, -C(CH3)2-); 0.94,0.91 (каждый 9H, с, (C(CH3)3); 0.16, 0.15, 0.10, 0.90 (каждый 3H, с, CH3Si).Спектр ЯМР 13C (δ, м.д., CDCl3,): 161.4 (C-6); 149.1 (C-2); 141.8 (C-4); 99.6 (C5); 96.0 (-CC-уридин); 88.4 (C-4’); 85.8 (C-1’); 75.7 (-CC-уридин); 72.6 (C-3’);70.9 (-OC(CH3)2-); 63.0 (CH2O); 58.3 (CH2N); 44.9 (N(CH3)2); 42.0 (C-5’); 28.7,28.6 (-OC(CH3)2-); 26.1, 26.0 (C(CH3)3); 18.4, 18.0 (C(CH3)3); -4.7, -4.8, -5.1, -5.5(CH3Si).

Спектр ИК-FT (см-1): 3115 (NH); 2238 (C≡C); 1697 (CO).Синтез защищенных конъюгатов клозо-додекабората [250a-в]NBu4,основная методика. 1 эквивалент соединения 217, 231, 249, и 1,1 эквивалентсоединении 246 перемешивали в 10 мл абс. CH3CN в течение 5 ч. Смесьохладили, растворитель удалили под вакуумом и желаемые продуктыхроматографировали, используя градиент CH2Cl2-CH3OH.{N-[2-(-((2-(4-((3’,5’-бис(диметил-трет-бутилсилил)-2’-дезоксиуридин-5-ил)2-метилбут-3-ин-2-илокси)этил)диметиламмонио)этокси]этокси}-клозоундекагидрододекаборат [250а]NBu4. Получено из 150 мг (0,318 ммоль)соединения [217]NBu4. Выход 259 мг (75%), вещество в виде пены белогоцвета.

Вычислено для C50H110B12N4O8Si2 (%): C, 55.54; H, 10.25; N, 5.18.Найдено (%): C, 55.12; H, 10.19; N, 5.14. Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., ДМСО-d6):11.78 (1H, уш. с, NH-3); 7.87 (1H, с, H-6); 6.09 (1H, т, H-1’, J=6,7); 4.37 (1H, м,H-3’); 3.99 (2H, м, CH2O); 3.90 (2H, м, CH2O); 3.83 (2H, м, H-4’, H-5’); 3.72(3H, м, H-5’, CH2O); 3.60 (2H, м, CH2O); 3.44 (2H, м, CH2N+); 3.42 (2H, м,CH2N+); 3.17 (6H, с, CH3N+); 3.15 (8H, м, CH2N(н-Bu)); 2.21 (2H, м, H-2’); 1.57113(8H, м, CH2(н-Bu)); 1.47 (6H, с, CH3); 0.94 (12H, т, CH3(н-Bu), J=7,0 Гц),);0.92, 0.90 (каждый 9H, с, (C(CH3)3); 0.11, 0.08 (каждый 6H, с, CH3Si). СпектрЯМР 13C (δ, м.д., ДМСО-d6): 162.3 (C-4); 149.7 (C-2); 142.8 (C-6); 98.1 (C-5);94.6 (-CC-уридин); 87.6 (C-4’); 85.4 (C-1’); 77.7 (CH2O); 72.3 (-CC-уридин);72.2 (CH2O); 71.2 (C-3’); 68.4 (-OC(CH3)2-); 64.7, 64.2 (CH2O); 64.0 (CH2N+);62.9 (C-5’); 58.4 (CH2N+); 58.0 (CH2N+ (н-Bu)); 52.6 (CH3N+); 40.7 (C-2’); 28.7,28.6 (-OC(CH3)2-); 26.3, 26.1 (-C(CH3)3-); 23.6 (CH2(н-Bu); 19.7 (CH2(н-Bu);18.5, 18.2 (C(CH3)3); 14.0 (CH3(н-Bu); -4.3, -4.5, -4.9, -5.1 (CH3Si).

Спектр ЯМР11B (δ, м.д., ДМСО-d6): 6.3 (1B, с, B(1)); 16.8 (5B, д, B(2-6), J=123 Гц); -18.2(5B, д, B(7-11), J=124 Гц); -22.8 (1B, д, B(12), J=122 Гц). Спектр ИК-FT (см-1):3122 (NH); 2551 (BH); 2242 (C≡C); 1695 (CO).{N-4[(2-(4-((3’,5’-бис(диметил-трет-бутилсилил)-2’-дезоксиуридин-5-ил)-2метилбут-3-ин-2-илоксиэтил]диметиаммонио}пентилокси-клозоундекагидрододекаборат [250б]NBu4.