Диссертация (Получение и стандартизация биологически активных водорастворимых сополимеров на основе N-оксидов пиридина), страница 6

17. Окисление 2,6-дибромпиридинаТрифторуксусная кислота применяется также для получения N-оксида из2,3,5,6-тетрахлорпиридинаи2,3,4,5,6-пентахлорпиридина.Окислениепентахлорпиридина идет при температуре 50°С в течение 5 часов, выход – 20%.[176]33Другие окислителиНаименее часто употребляемые окисляющие агенты представлены в таблице1 [159, 174].Таблица 1Окисляющие агентыОкисляющий агентСубстратПродуктВыходНадмоносульфатпиридинПиридин N-оксид13%ХинолинХинолин N-оксид2,2’-2,2’-бибензимидазол-3,3’-бибензимидазолдиоксидХиноксалинХиноксалин N-оксидкалиявледянойуксусной кислотеКислота КароКислота КароНадфосфорнаякислотаХромовый ангидридв ледяной уксуснойкислоте3,8-дихлоро11Н-дибезно(c,f)-(1,2)диазепинМенее5%27%Менее5%3,8-дихлоро-11Н-дибезно(c,f)-(1,2)-диазепин-11-он- 40%5-N-оксидРеакции циклизацииРеакциициклизации(образованиециклическогосоединенияизациклического), приводящие к образованию N-оксидов, можно разбить нанесколько групп, в зависимости от типа соединения, подвергающегося циклизации:• замещение гидроксиламинов;• замещение нитрозосоединений;• нуклеофильная атака по атому азота соединений, содержащих нитрогруппу;• нуклеофильная атака по двум атомам кислорода соединений, содержащихнитрогруппу.Первая группа реакций включает в себя реакции гидроксиламинов ссоответствующими как циклическими, так и ациклическими прекурсорами.

Также34возможна реакция циклизации гидроксиламинов и оксимов отщеплением одной изфункциональных групп в реакционной массе, как правило нитрогруппы.Циклизация оксимов и других гидроксиламин-замещенныхРяд замещенных глютаконовых кислоты и альдегида реагируют сгидроксиламином с получением N-оксида пиридина. Циклические замещенные,такие как пироны и соли пирилия реагируют похожим образом [42].Показано [146] что глютаконовые диальдегиды (рис. 18) могут подвергатьсятрансформации с образованием циклического соединения, давая N-оксидпиридина.HHHHHHOOРис.18. Глютаконовый диальдегидЗамещенные N-оксиды пиридина получается из циклизации цианосоединений.CH3HHCH3H3CNNOHРис.19. Циано-соединениеАналогично, гомофталальдегид (рис.20) дает изохинолин-2-оксид (рис.21).35OH+NHO-OРис.

20. ГомофталальдегидРис. 21. Изохинолин-2-оксидПри действии гидроксиламида, гамма-пироны легко подвергаются открытиюкольца и повторному закрытию, давая 4-гидроксипиридин N-оксиды и\или 4гидроксиаминопиридинN-оксиды.Производныепоследнегомогутбытьсформированы дальнейшей реакцией гидроксиламинов с гамма-карбониловойгруппой (рис. 22) [106].OOHOHOHNORORNHRRRNHOR+RNOHOR-Рис. 22. Окисление гамма-пироновИзвестно о методе получения N-оксидов из солей N-алкилпиридиния. Так,воздействие гидрохлорида гидроксиламина на хлорид N-(2,4)-динитрофенил)пиридиния в метаноле дает 5-(2,4-динитроанилино)-2,4-пентадиенал оксим,который при кипячении в смеси диоксана и воды 4:1 распадается на продукты,одним из которых является N-оксид пиридина (рис.

23) [145].+ClO++NNOO-N OHNHNO-ClO++NNOO-+N-OO-Рис. 23. Получение N-оксидов из солей N-алкилпиридиния36Закрытие кольца нитрозосоединенийЭтот тип реакций может быть разделен ещё на два подтипа – электрофильнаяатака нитрозогруппы на (активированное) ароматическое кольцо (обычновнутримолекулярное), или спонтанная циклизация подходящих орто-замещенныхнитрозосоединений (рис. 24) (X=Y – N=C, N=N и N=O).

Нитрозосоединенияобычно готовятся in situ [91].ХХ+Y+Y+NNOO-Рис. 24. Спонтанная циклизация орто-замещенных нитрозосоединенийЭлектрофильнаяатаканитрозогруппойнаактивированноеароматическое кольцоРеакция получения 9-гидроакридин-10-оксида из о-нитробензальдегида сбензолом в серной кислоте. Эту реакцию предваряет образование антранил-оксидапоФриделю-Крафтсу,затемследуетобразованиепромежуточногонитрозосоединения. Такой механизм доказывается тем фактом, что антранилоксиды дают акридин-10-оксиды при воздействии на них серной кислоты.Антранил-оксиды существуют в равновесии с нитрозо-соединениями [87].OHPhOO+NO-+NON-O+HРис.

259-гидроакридин10-оксидаРис. 26.Антранил-оксидРис. 27.Промежуточное нитрозосоединение37Циклизация нитрозосоединений с альфа N=C, N=N или N=O группамиЭта группа реакций позволяет получить бензимидазолы, бензотриазолы,бензофураны и пурины. Реакции обычно проходят самопроизвольно, еслиисходный реагент образуется в реакционной массе.Например,бензамидазолнитрозоанилинов с1-оксидыальдегидамимогут(рис.28-30).бытьполученыизРеакции этого типао-такжеиспользуется для синтеза пуринов, 6-алкилидин-5-нитрозомочевая кислотасамопроизвольно переходит в таутомерный 7-оксид пурина (рис.

31-33) [41].HNNH2NH-ORO+NNO-OO+NR-++NNNOOOO-Рис. 28 О-Рис.29Рис. 30 Бензамидазол 1-нитрозоанилинПромежуточное соединениеоксидOOOO-O+NHNNHNOHNHNRONHNONHRNHONHNRРис. 31. 6-алкилидин-5-Рис. 32. Таутомерный 7-нитрозомочеваяоксид пуринаРис. 33. ПуринкислотаЗакрытиекольцасоединений,содержащихнитрогруппу,нуклеофильной атакой на атом азота этой группыМеханизм этой реакции может быть описан в общем виде (рис.34), т.е.нуклеофильная атака на атом азота нитрогруппы.

Все нитро соединения поумолчанию ароматические, тем самым продукт всегда – бензо-производное.38Нуклеофильный центр может быть, как алифатическим карбанионом, так иаминогруппой.+OH+R+NNNOOOR-Рис. 34 Закрытие кольца, нуклеофильной атакой на атом азотаЗакрытие кольца соединений, содержащих нитрогруппу с сохранениемобоих атомов кислородаВсе реакции подобного типа проходят по одному механизму. Результатомтаких реакций являются исключительно пятичленные гетероциклические Nоксиды, являющиеся оксазолами или оксадиазолами.+ONO-O+NO-Рис.35 Закрытие кольца с сохранением атомов кислородаХимическая модификация существующего N-оксида с сохранением Nоксидной группыМногие N-оксиды пиридина можно получить замещением какой-либо изфункциональных групп в уже имеющемся N-оксиде.

Эти реакции очень важны, таккак некоторые N-оксиды невозможно получить прямым окислением атома азотапиридинового кольца [33]. Однако эти способы синтеза не используется в даннойработе, поэтому будут рассмотрены кратко.В работе [88] описаны методы получения замещенных N-оксидов пиридинаиз других N-оксидов. Основные реакции представлены на схеме (рис. 36).39Рис. 36 Получение N-оксидов пиридина химической модификацией40Применение N-оксидов пиридина.1.3.Было замечено, что регулярное попадание кварцевой пыли в легкие или вдругие ткани вызывает их фиброз.

Введение поливинилпиридина N-оксидавнутривенно или путем вдыхания аэрозоля существенно уменьшает рисквозникновения заболевания [5].Было исследовано, что поливинилпиридин-N-оксид по отношению кразличному составу вдыхаемой пыли имеет неодинаковую эффективность.Например, поливинилпиридин-N-оксид обладает высокой эффективностью поотношению к кварцевой пыли, но что касается асбестовой пыли испытания этогопрепарата в экспериментах показали негативные или практически незначительныерезультаты.Повышение эффективности легочного клиренса (показателя скоростиочищения биологических жидкостей или тканей организма) загрязняющихкомпонентов, а также уменьшение транслокации пыли в лимфоузлы и уменьшениефиброгенного или липогенного (легкие) действия неэлиминированных молекул наткань органа, где они находились долгое время, является логичным последствиемингибирующегодействиянамакрофагиполивинилпиридин-N-оксидакакцитотоксичность диоксида кремния [11].Диоксид кремния имея активные центры на поверхности частиц, блокируетмолекулы делая их инертными и как следствие мало цитотоксичными.Укрыс,которымполивинилпиридин-N-оксидвводилсяповторновнутримышечно на фоне постоянных ингаляций кварцевой пылью, наблюдалосьуменьшение задержки пыли в легких и лимфоузлах.Замедление силикоза было зарегистрировано также в случае однократноговведения поливинилпиридин-N-оксида за 3–4 месяца до ингаляций кварцевойпылью.

Высокий отрицательный заряд атома кислорода NO-группы позволяетобразовать водородные связи с силанольными группами, что однако не являетсяосновополагающим фактором, так как было замечено, что производныеполиметакриловой кислоты также обладают противокварцевой эффективностью вклеточных экспериментах и в организме в целом, не смотря на то что они не41содержат NO-группу, поэтому возможно единственным необходимым факторомэффективности является присутствие в структуре вещества атома азота сположительным зарядом.Качественных изменений зависящих от характера радикалов, связанныхатомомазота,входящеговструктуруЭффективностьполимеровизменяласьгетероцикловтольконенаблюдалось.количественно.Степеньполимеризации должна влиять на способность веществ удерживаться в клеткедлительноевремя,ноэкспериментальнонеобнаруженоразличийвпротивосиликотическом действии препаратов поливинилпиридин-N-оксида разноймолекулярной массы [21].При этом есть данные о побочных эффектах, вызванных задержкойполимера, в месте его введения (подкожно или внутримышечно).