Диссертация (Получение и стандартизация биологически активных водорастворимых сополимеров на основе N-оксидов пиридина), страница 5

Окисление с использованиемпероксида водорода обычно включает промежуточную стадию образованиянадкислоты.Обычно пероксид водорода сам по себе не реагирует с азотсодержащимигетероароматическими соединениями, однако насыщенные третичные аминыплавно переходят в соответствующие N-оксиды. Тем самым, такие алкалоиды, какникотин, хинин, хинолин, каждый из которых содержит атом азота как вгетероароматическом кольце, так и в составе насыщенного третичного аминаокисляются до моно-N-оксидов при взаимодействии с пероксидом, водорода.+NNH3CO-Рис.1. Моно-N-оксидПри использовании надуксусной кислоты переходят в ди-N-оксиды.26CH2HO+NOOH3C-NРис.2.

Ди-N-оксидТакже, как и моно-N-оксиды 2-пиридил-фенотиазин реагирует с пероксидомводорода с образованием моно-N-оксида [35]. В присутствии кислоты, такой какуксуснаяили фталевая,пероксидводороданаходитсяв равновесииссоответствующей надкислотой. Кислоты формируемые в процессе реакции такжеэффективны, например, оксидирование изохинолин-3-альдегида пероксидомводорода дает 3-карбоксихинолин-2-оксид.N-оксидирующая способность пероксида водорода также усиливается вприсутствии цианида.

Так, пиридин переходит в соответствующий N-оксид путемдействия на него смесью пероксида водорода и бензонитрила с одновременнымобразованием бензамина, при этом, вероятно, образуется промежуточноесоединение.NHROOHРис. 3. Промежуточное соединение реакции окисления пиридинаПероксид водорода преобразует 2-цианопиридин в соответствующий Nоксид.+ON-ONH2Рис. 4. N-оксид 2-цианопиридина27Пиколиновая кислота (Рис. 5) преобразуется в N-оксид 4-нитропиколиновойкислоты (Рис.

6), который с добавлением хлороводорода в метаноле дает N-оксид4-хлорпиколиновой кислоты (Рис. 7).O-+ClONONO+OHNO+N-OРис. 5.Пиколиновая кислотаO-OHOHРис. 6. N-оксид 4-Рис. 7. N-оксид 4-нитропиколиновойхлорпиколиновойкислотыкислотыN-оксид изоникотинанилида был получен из изоникотиновой кислоты изанилида [70].O-NN+NONHPhNHPhOHOOРис. 8.Рис.

9.N-оксидИзоникотиноваяизоникотинанилидаРис. 10. АнилидкислотаОкисление 2,6-диамино-3,5-динитропиридина (рис.11) с 30% пероксидомводорода в уксусной кислоте с использованием обратного холодильника дает Nоксид 2,6-диамино-3,5-динитропиридина (рис.12) с 80% выходом [91].28-OOO++O-OH2NNO++NN-OOH2NNH2NN+NOРис. 11. 2,6-диамино-3,5динитропиридинПоказанометилхинолинаполучениеи-NH2-Рис. 12. N-оксид 2,6-диамино3,5-динитропиридинN-оксидов4-метилхинолина4-метилпиридина,окислениемхинолина,2-соответствующихгетероциклических соединений 30% перекисью водорода в уксусной кислоте [92].Одним из первых способов получения и очистки N-оксида пиридинапредставленным в литературе является следующий метод. В колбу объемом трилитра помещают 720 г (12 М) 98—99%-ной уксусной кислоты, затем добавляют474 г (6 М) пиридина и 1320 мл 28%-ной перекиси водорода и тщательноперемешивают.

В течении 15 часов проводят нагрев на водяной бане притемпературе 70—80°. После охлаждения в полученный раствор осторожнодобавляют 20%-ный раствор формалина объемом 50 мл, затем проводят отгонкуводы и уксусной кислоты на кипящей водяной бане при значениях вакуумноговодоструйного насоса (20—30 мм рт. ст.) досуха.

Приливают 500 мл воды иповторяют отгонку в таких же условиях. Содержимое колбы (750—775 г) являетсяN-окисью пиридина ацетатом технического качества со степенью чистоты 90—92%. Выход 125—133 г (66—70% теоретического) т. пл. 64-65°. Окисление идетуспешнее всего при молярном соотношении кислоты и пиридина 2:1, при этомвыход уменьшается, но значительно снижается потребление уксусной кислоты, атакже реакционные объемы [61].29НадкислотыВсе наиболее важные окисляющие агенты (за исключением перекисиводорода)являютсянадкарбоновымикислотами.Пиридинреагируетснадкислотами также как третичные амины.

Неподелённая электронная пара атомаазота связывает кислород в координационную связь [93]. Так, наиболее частымреагентом, использующимся для подобных реакций, является надуксусная кислота.N-оксидирование надбензойной и ариловыми аналогами обычно проводится вэфире, причем, эти кислоты очень хорошо подходят для нестойких соединений.Надмуравьиная и трифторнадуксусная кислоты являются значительно болеесильными окисляющими агентами, чем надуксусная кислота применяется в случаетрудно окисляемых веществ. Коммерчески доступная м-хлорнадбензойнаякислота, стабильная в кристаллическом состоянии, всё чаще используется дляреакций N-оксидирования. При этом стоит помнить, что большие заместители вальфа-положении могут создавать стерические трудности.

Так окисление 2,6дифенилпиридина протекает с очень низким выходом. Известно о реакцияхокисленияпиридинавN-оксидсвысокимвыходомиспользуятрифторнадуксусную кислоту и комплекс пероксимочевины [60].Надуксусная кислотаДля проведения N-оксидирования гетероциклического соединения, ледянаяуксусная кислота и 30% водный р-р перекиси водорода обычно нагреваются притемпературе 20-90С в течение 3-24ч. Обычно выбирается Т=70°С для проведенияреакции «за ночь». В большинстве случаев продукт выделяется разбавлением ивыпариванием с удалением остатков уксусной кислоты с последующейдистилляцией.

В некоторых случаях реакция может протекать довольноинтенсивно, что поначалу требует охлаждения, а затем нагревания для завершенияреакции.Иногдаможетиспользоватьсябезводнаянадуксуснаякислота,получаемая из водного пероксида водорода и уксусного ангидрида в неполярномрастворителе таком как хлороформ [114].В работе показано, что добиться максимального выхода можно прииспользовании 1,2-1,7 избытка от теоретического количества пероксида водорода.30Для некоторых хиноксалинов следы минеральных кислот используются каккатализаторы, но это не частая практика. Один из патентов по N-оксидамгетероциклов предполагает использование вольфрамовой кислоты в качествекатализатора [130].В работе [131] представлен следующий способ получения N-оксидапиридина (рис.13).O+NH3COHONH2OРис.13. Получение N-оксида пиридинаВ литровую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром икапельной воронкой помещается 110 г.

(1,39 моль) пиридина. Пиридинперемешивают и добавляют 250 мл. (285 г., 1,50 моль) 40% надуксусную кислоту стакой скоростью, чтобы температура достигала 85° и поддерживалась на этомуровне. После добавления, которое занимает 50-60 минут смесь выдерживается,затем перемешивается, пока температура не упадет до 40°. Далее раствор уксуснойкислоты упаривают на водяной бане под давлением и остаток (180-190 г).перегоняют. Выход 103-110 г.

(78-83%) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл.65-66 ° [94].Ароматические надкислотыНадбензойная и м-хлорнадбензойная кислотыНадбензойная кислота является второй по частоте использования для Nоксидирования. Реакция обычно проводится добавлением субстрата к растворунадбензойной кислоты в хлороформе причем число побочных реакций обычнониже, чем при использовании надуксусной кислоты. Далее смесь настаиваетсянесколько дней при комнатной температуре. В некоторых случаях реакцияпроводится при более низкой температуре, чем комнатная, причем синтез можетидти от 12 часов по 9 дней. Выход для пиридина 80-90%.31М-хлорнадбензойная (м-хлорпероксибензойная кислота) кислота, являетсякоммерчески доступной и используется как замена надбензойной кислоте.

Реакцияпроводится при комнатной температуре в дихлорметане (рис. 14) [90].O-O++CH3NOOOOOSCH3NOCH3OOH3COOSNHO-H3CNHONCH3NNNOH2Рис.14 Проведение реакции с использованием м-хлорпероксибензойнойкислотыОбработка 3-трихлорметилпиридина (рис. 15) м-хлорнадбензойной кислотой(м-ЦПБА) в безводном хлороформе дает N-оксид 3-трихлорметилпиридина(рис.16).ClClClClClNCl+NOРис.15. 3-трихлорметилпиридин-Рис.16. N-оксид 3трихлорметилпиридинаДругие ароматические надкислотыНадфталиевая кислота позволяет проводить синтез в более мягких условиях.Обычно гетероциклическое вещество оставляют реагировать с раствором кислотыв эфире при температуре от –20℃ до 20℃ в течение периода от нескольких часовдо недели, или даже дольше. Другой способ, используемый менее часто,32заключается в добавлении раствора надфталевой кислоты в эфире к растворугетероциклического вещества в этаноле, бензоле, диоксане или хлороформе, темсамым реакция проходит в смеси растворителей.

Уксусная кислота такжеиспользуется для гетероциклов с труднорастворимыми фталатами [30].Существует метод без использования эфира – добавлять фталевый ангидридк гетероциклу, растворенному в водном пероксиде водорода [91].В работах [173] показана возможность окисления до N-оксидов с помощьюнадмуравьиной и трифторнадуксусной кислотах, как более активных в случаетрудно окисляющихся соединений. Например, трудно окисляемый другимиреагентами 2,6-дибромпиридин окисляется трифторнадуксусной кислотой свыходом в ~80% (рис.17).BrNBrBr+NBr-OРис.