16 Хромосомные перестройки. Возникновения и последствия. (Лекции по генетике), страница 4

Мы не можем исключить и возможности двумблизко расположенным центромерам функционально сливаться в одну ифункционирвоать как единое целое. Оставим это как теоретические возможности в связи стем, что сама природа центромер и состав прицентромерных районов у разныхорганизмов может различаться; однако имеются факты, подтверждающие такие сценарии.Центрическое разделение одной метацентрической хромосомы на две мыслится какразрыв в центромере, который не приводит к фатальным последствиям в случае, есликаждый из двух фрагментов сохранит на своем конце достаточно центромерного повтора,чтобы там собралась функциональная центромера.

Однако центрическое разделениеставит вопрос о возникновении двух дополнительных теломер. Этот вопрос пока неразрешен и осложнен тем, что у разных групп центрамера устроена по разному и вцентромерном районе могут происходить разные вещи. Иные авторы ограничиваютсяпредположением, что на образовавшихся свободных концах ДНК «велика теломеразнаяактивность». По-видимому, здесь помогает сложная структура прицентромерного района,которая может содержать следы предыдущих слияний, включая инактивированныецентромеры и участки прителомерных повторов и самих теломер, оставшихся от короткихплеч слившихся акроцентриков. Возможно, предсуществовавшие участки теломерныхповторов могут после разрыва достраиваться теломеразами до полноценных теломер.Робертсоновские транслокации происходят достаточно часто и играют большую роль вэволюции кариотипов млекопитающих, саранчевых и пр.

По сути это основной механизмизменения числа хромосом гаплоидного набора, сравниться с которым по значимостиможет только полиплоидия, да и то в основном у растений. В частности, отличие наединицу числа хромосом гаплоидного набора у человека (23) и шимпанзе (24) связаноименно с таким событием – слиянием двух акроцентриков, имевшихся у их общего предкаи сохранившихся у шимпанзе, в метацентрическую хромосому 2 человека.16.4.

Хромосомные перестройки, возникающие иными способами.Изменение числа копий, то есть по сути также делеции и дупликации, очень короткихповторов, помимо неравного кроссинговера, может происходить и вообще без разрывов, аименно за счет проскальзывания при репликации (slipped strand mispairing), когда приренатурации репликационной вилки повторенные одноцепочечные участки ренатурируютсо сдвигом на какое-то число копий повторов.Выше мы убедились, что делеции могут возникать как одновременно с дупликациями,так и безо всяких дупликаций. Обратное неверно – простого механизма, приводящего кдупликациям без делеций, не существует.

Существует не очень простой – это дупликацияретротранспозонов. При этом существующая в геноме копия активного ретротранспозонаостается как была, однако с нее транскрибируется РНК, по матрице которой строятсяновые ДНК-копии ретротранспозонов, способные к инсерциям в новые сайты генома. Темсамым происходит дупликация последовательности ретротранспозона.Формально дупликацией, а именно свободной дупликацией, считается и удвоениекакого-то участка генома, когда добавленный участок представляет собой отдельнуюхромосому с собственной центромерой. Так, свободной дупликацией будет добавление вгеном (и кариотип) дополнительной копии одной из хромосом, что происходит принерасхождении хромосом.

Более употребителен для такого явления термин первичнаятрисомия, а для его носителя - первичный трисомик. Однако такие случаи уместнеерассматривать в теме полиплоидии и анеуплоидии.Транспозиция – перенос куска одной хромосомы в другую, негомологичную хромосому– требует четырех разрывов ДНК. Она может происходить реципрокным образом и можетбыть представлена как две рецпирокные транслокации, вовлекающие одну парунегомологичных хромосом, одна из которых производит обмен участками плечнегомологичных хромосом, а вторая возвращает терминальные участки плеч на тухромосому, откуда они изначально пришли. Однако этот частный случай не можетпроисходить с большой вероятностью, поскольку две транслокации вряд ли как-то зависятдруг от друга, и вовлечение той же пары негомологичных хромосом – чистая случайность.Нереципрокная транспозиция предполагает два разрыва в одной хромосоме,выстригание – эксцизию - фрагмента между ними, сшивку оставшихся фрагментов, затемдва разрыва в другой хромосоме и встройку – инсерцию – между ними фрагмента,вырезанного из первой хросомомы.

Так, в частности, ведут себя ДНК-транспозоны (тоткласс транспозонов, которые при перемещении в новое место генома уходят изпредыдущего, не пользуюясь для перемещения РНК-посредниками). Понятно, что еслидва таких транспозона расположены рядом, может произойти совместная транспозиция ихобоих вместе с участком ДНК между ними. Однако следует учесть, что перемещениятранспозонов – события достаточно редкие.16.5. Обозначения хромосомных перестроек.Ввиду слишком большого числа степеней свободы для образования хромосомныхперестроек – имеется выбор хромосом-участников, направления стыковки разрывов ДНКпо новому (параллельного либо антипараллельного) и конкретной позиции разрывов простой и однозначно расшифровываемой систему обозначения хромосомных перестроекне существует.

К тому же, для основных генетичеких объектов имеются свои особенностиих обозначения. Основной принцип номенклатуры таков – сначала идет обозначениехарактера перестройки. Инверсии обозначаются In у дрозофилы и inv у человека. Длядупликаций дрозофилы употребляется символ D, для транслокаций - T. Делецииобозначаются Df (deficiency) у дрозофилы и del у человека. Далее в скобках идет указаниена положение точек разрыва. Допустим, T(3, 5) у гороха обозначает транслокацию междухромосомами 3 и 5; запись Inv (2LR) означает, что точки разрыва при образованииинверсии находились в левом и правом плече хромосомы 2.

Запись D(1, f) означает удрозофилы свободную дупликацию хромосомы 1, а именно добавление к кариотипудобавочной хромосомы 1, по сути – трисомию по этой хромосоме. После скобок удрозофилы могут быть указаны аллели, маркирующие данную транслокацию: Inv (2LR)Cy – инверсия, маркированная доминантным аллелем Curly.16.6. Последствия хромосомных перестроек для жизнеспособности.Рассмотрим влияние хромосомных перестроек на жизнеспособность своих носителей,выходящее за пределы одного митотического цикла - неспособности клетки пройти митозили гибели продуктов этого митоза вследствие возникшей в ней перестройки, напримерпри образовании ацентрических или дицентрических фрагментов или фрагментов безтеломер. Остановимся на перестройках, не влияющих на ход митоза – а именно таких,когда все хромосомы по прежнему имеют одну центромеру и две теломеры и носителямимогут быть не отдельные клетки, а поколения клеток и целые организмы.Однако в случае делеций и дупликаций дело так обстоит редко.

В гомозиготетолько очень небольшие делеции, по воле случая не содержащие жизненно важных генов,оказываются нелетальными, и часто имеют характерный фенотип, связанный с потерейфункции нежизненноважных генов. В гетерозиготе могут не сказываться на фенотипе иделеции несколько больших размеров – если делетированный участок случайно окажетсяне содержащим генов, для которых важна их определенная доза в кариотипе.Протяженные делеции как правило летальны, в том числе и в гетерозиготе.Дупликации точно так же тем сильнее сказываются на фенотипе - вплоть долетальности даже и в гетерозиготе - чем они протяженнее. Но в целом этот эффект мягче,чем у делеций, поскольку связан только с генами, чувствительными к дозе, котораяповышается с 2 у нормы до 3 у дупликации в гетерозиготе и до 4 у дупликации вгомозиготе. Как минимум первое изменение в 1,5 раза менее радикально, чем изменениевдвое, с 2 у нормы до 1 у гетерозиготы по делеции.

При этом, имея дело с дупликациями,мы вообще не сталкиваемся с возможностью сокращения дозы до 0, т.е. полной потерейфункции генов. Однако дупликации могут иметь яркий фенотип за который, впрочем,скорее всего будет ответственен один какой-то ген или немногие гены – вспомним генBar, дупликация которого, вместе с участком, хорошо различимом на политенныххромосомах, приводит к уменьшению глаз дрозофилы.На всякий случай обращаем внимание, что хромосомная перестройка, как и любаямутация, в момент своего возникновения всегда находится в гемизиготе (в гаплоиднойфазе жизненного цикла, например в гамете) или гетерозиготе (в диплоидной фазе), иникогда в гомозиготе, так как нет никакой возможности, чтобы два совершенноодинаковых случайных события, включающие два разрыва хромосом каждое, дваждыпроизошли совершенно одинаково в обоих гомологичных хромосомах.