156 (Концепция метаболизма и биологическая картина мира), страница 4

Изучение фенотипических различий в любой большой популяции показывает, что существуют две формы изменчивости - дискретная и непрерывная. Для изучения изменчивости какого-либо признака, например роста у человека, необходимо измерить этот признак у большого числа индивидуумов в изучаемой популяции.

Поскольку дискретная изменчивость ограничена некоторыми четко выраженными признаками, ее называют также качественной изменчивостью в отличие от количественной, или непрерывной, измен­чивости.

Главный фактор, детерминирующий любой фенотипический признак, - это генотип. Генотип организма определяется в момент оплодотворения, но степень последующей экспрессии этого генетического потенциала в значительной мере зависит от внешних факторов, воздействующих на организм во время его развития. Так, например, использованный Менделем сорт гороха с длинным стеблем обычно достигал высоты 180 см. Однако для этого ему необходимы были соответствующие условия - освещение, снабжение водой и хорошая почва. При отсутствии оптимальных условий (при наличии лимитирующих факторов) ген высокого стебля не мог в полной мере проявить свое действие.

Эффект взаимодействия генотипа и факторов среды продемонстрировал датский генетик Иогансен. В ряде экспериментов на карликовой фасоли он выбирал из каждого поколения самоопылявшихся растений самые тяжелые и самые легкие семена и высаживал их для получения следующего поколения. Повторяя эти эксперименты на протяжении нескольких лет. он обнаружил, что в пределах "тяжелой" или "легкой" селекционной линии семена мало различались по среднему весу. тогда как средний вес семян из разных линий сильно различался. Это позволяет считать, что на фенотипическое проявление признака оказывают влияние как наследственность, так и среда. На основании этих результатов можно определить непрерывную фенотипическую изменчивость как "кумулятивный эффект варьирующих факторов среды, воздействующих на вариабельный генотип".

Необходимо ясно представлять себе, что взаимодействие между дискретной и непрерывной изменчивостью и средой делает возможным существование двух организмов с идентичным фенотипом.

Практически неограниченными источниками генетической изменчивости служат два процесса, происходящие во время мейоза:

1. Реципрокный обмен генами между хромата- дамп гомологичных хромосом, который может про­исходить в профазе 1 мейоза. Он создает новые группы сцепления, т.е. служит важным источником генетической рекомбинации аллелей.

2. Ориентация пар гомологичных хромосом (бивалентов) в экваториальной плоскости веретено в метафазе I мейоза определяет направление, в котором каждый член пары будет перемещаться в анафазе I. Эта ориентация носит случайный характер. Во время метафазы 2-й пары хроматид опять-таки ориентируется случайным образом, и этим определяется, к какому из двух противоположных полюсов направится та или иная хромосома во время анафазы II. Случайная ориентация и последующее независимое расхождение (сегрегация) хромосом делают возможным большое число различных хромосомных комбинаций в гаметах; число это можно подсчитать.

Третий источник изменчивости при половом размножении - это то, что слияние мужских и женских гамет, приводящее к объединению двух гаплоидных наборов хромосом в диплоидном ядре зиготы, происходит совершенно случайным образом (во всяком случае, в теории); любая мужская гамете потенциально способна слиться с любой женской гаметой.

Эти три источника генетической изменчивости и обеспечивают постоянную "перетасовку" генов, лежащую в основе происходящих все время генетических изменений. Среда оказывает воздействие на весь ряд получающихся таким образом фенотипов, и те из них, которые лучше всего приспособлены к данной среде, преуспевают. Это ведет к изменениям частот аллелей и генотипов в популяции. Однако эти источники изменчивости не порождают крупных изменений в генотипе, которые необходимы, согласно эволюционной теории, для возникновения новых видов. Такие изменения возникают в результате мутаций.

Известное общее положение о единстве внутреннего и внешнего в развитии и существовании нормального и больного организмов не теряет своего значения применительно к наследственным, передающимся от родителей к детям, болезням, как бы ни казались такие болезни заранее детерминированными патологическими наследственными задатками. Наследственность и среда оказываются этиологическими факторами или играют роль в патогенезе любого заболевания человека, но доля их участия при каждой болезни своя. причем чем больше доля одного фактора, тем меньше другого. Все формы патологии с этой точки зрения можно разделить но четыре группы, между которыми нет резких границ.

Первую группу составляют собственно наследственные болезни, у которых этиологическую роль играет патологический ген, роль среды заключается в модификации лишь проявлений заболевания. В эту группу входят моногенно обусловленные болезни (такие как, например, фенилкетонурия, гемофилия), а также хромосомные болезни.

Вторая группа - это тоже наследственные болезни, обусловленные патологической мутацией, однако для их проявления необходимо специфическое воздействие среды. В некоторых случаях такое "проявляющее" действие среды очень наглядно, и с исчезновением действия средового фактора клинические проявления становятся менее выраженными. В других случаях (например, при подагре) для проявления патологического гена необходимо длительное неблагоприятное воздействие среды (особенности питания).

Третью группу составляет подавляющее число распространенных болезней, особенно болезней зрелого и преклонного возраста (гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка, большинство злокачественных образований и др.). Основным этиологическим фактором в их возникновении служит неблагоприятное воздействие среды, однако, реализация действия фактора зависит от индивидуальной генетически детерминируемой предрасположенности организма, в связи с чем эти болезни называют мультифакториальными или болезнями с наследственным предрасположением. Необходимо отметить. что разные болезни с наследственным предрасположением неодинаковы по относительной роли наследственности и среды. Среди них можно было бы выделить болезни со слабой, умеренной и высокой степенью наследственного предрасположения.

Четвертая группа болезней - это сравнительно немногие формы патологии, в возникновении которых исключительную роль играет фактор среды. Обычно это экстремальный средовой фактор, по отношению к действию которого организм не имеет средств защиты (травмы, особо опасные инфекции). Генетические факторы в этом случае играют роль в течении болезни, влияют на ее исход.

По мере развития медицины наследственные заболевания составляют все большую долю в общей патологии человека. Большинство наследственных болезней имеет хроническое течение, вследствие чего повторная обращаемость таких больных высока. В то же время, как показывает анализ контингента больных, наследственные формы диагностируются не всегда даже в клинических условиях.

При общем клиническом обследовании любого больного постановка диагноза должна завершиться одним из трех заключений:

1. четко поставлен диагноз ненаследственного заболевания;

2. четко поставлен диагноз наследственного заболевания;

3. имеется подозрение, что основная или сопутствующая болезнь является наследственной.

Первые два заключения составляют подавляющую часть при обследовании больных. Третье заключение, как правило, требует применения специальных дополнительных методов обследования. которые определяются врачом-генетиком.

Полного клинического обследования, включая параклиническое, обычно достаточно для диагностики такого наследственного заболевания, как ахондроплазия. В тех случаях, когда диагноз больному не поставлен и необходимо уточнить его. особенно при подозрении но наследственную патологию, используют следующие специальные методы:

1. Подробное клинико-генеалогическое обследование проводится во всех случаях, когда при первичном клиническом осмотре возникает подозрение на наследственное заболевание. Здесь следует подчеркнуть, что речь идет о подробном обследовании членов семьи. Это обследование заканчивается генетическим анализом его результатов.

2. Цитогенетическое исследование может проводиться у родителей, иногда у других родственников и плода. Хромосомный набор изучается при подозрении на хромосомную болезнь для уточнения диагноза. Большую роль цитогенетического анализа составляет пренатальная диагностика

3. Биохимические методы широко применяются в тех случаях, когда имеется подозрение на наследственные болезни обмена веществ, на те формы наследственных болезней, при которых точно установлены дефект первичного генного продукта или патогенетическое звено развития заболевания-

4. Иммуногенетические методы применяют для обследования пациентов и их родственников при подозрении но иммунодефицитные заболевания, при подозрении на антигенную несовместимость матери и плода, при установлении истинного родительства в случаях медико-генетического консультирования или для определения наследственного предрасположения к болезням.

5. Цитологические методы применяются для диагностики пока еще небольшой группа наследственных болезней, хотя возможности их достаточно велики. Клетки от больных можно исследовать непосредственно или после культивирования цитохимическими, радиоавтографическими и другими методами.

6. Метод сцепления генов применяется в тех случаях, когда в родословной имеется случай заболевания и надо решить вопрос, унаследовал ли пациент мутантный ген. Это необходимо знать в случаях стертой картины заболевания или позднего его проявления.

Длительное время диагноз наследственной болезни оставался как приговор обреченности больному и его семье. Несмотря на успешную расшифровку формальной генетики многих наследственных заболеваний, лечение их оставалось лишь симптоматическим. Впервые С. Н. Давиденков еще в 30-х годах указал на ошибочность точки зрения о неизлечимости наследственных болезней. Он исходит из признания роли факторов внешней среды в проявлении наследственной патологии. Однако отсутствие сведений о патогенетических механизмах развития заболеваний в тот период ограничивало возможности разработки методов, и все попытки, несмотря на правильную теоретические установки, оставались длительное время эмпирическими. В настоящее время благодаря успехам генетики в целом (всех ее разделов) и существенному прогрессу теоретической и клинической медицины можно утверждать, что уже многие наследственные болезни успешно лечатся. Общие подходы к лечению наследственных болезней остаются теми же, что и подходы к лечению болезней другого происхождения. Тут можно выделить три подхода: симптоматическое, патогеническое, этиологическое,

Симптоматическое лечение применяют при всех наследственных болезнях, даже и там, где имеются методы патогенетической терапии. Для многих форм патологии симптоматическое лечение является единственным. Когда было выяснено, что при муковисцидозе, например, образуется очень густая слизь в протоках эндокринных желез бронхов, то для облегчения состояния таким больным стали назначать вещества, разжижающие слизь (муколитические вещества).

Хирургическое симптоматическое лечение занимает существенное место в лечении наследственной патологии, особенно выражающейся в виде врожденных пороков развития или системных поражений скелета. Так, например, переливание крови при талассемиях, пластические операции при незаращении верхней губы, удаление катаракты - все это примеры симптоматического лечения.

В общей форме виды хирургической помощи больным с наследственной патологией могут быть трех видов: удаление (опухоли и др.); коррекция (незаращение верхней губы, врожденные пороки сердца и др.); трансплантация (комбинированная иммунная недостаточность и др.). В некоторых случаях хирургическая помощь выходит за рамки симптоматического лечения, приближаясь по своему характеру к патогенетическому.

Многие виды физических методов лечения (теплолечение. разные виды электротерапии и др.) применяются при наследственных заболеваниях нервной системы, наследственных болезнях обмена веществ, заболеваниях скелета. К симптоматическому лечению можно отнести и рентгенорадиологическое облучение при наследственно обусловленных опухолях до и после хирургического вмешательства.

Возможности симптоматического лечения для многих болезней еще далеко не исчерпаны, особенно в области лекарственной, диетической и хирургической помощи.

Лечение многих болезней по принципу вмешательства в патогенез болезней всегда эффективнее симптоматического. Однако следует понимать, что ни один из существующих ныне методов не устраняет причину заболевания, так как не восстанавливает структуру поврежденных генов. Действие каждого из них продолжается сравнительно короткое время, поэтому лечение должно быть непрерывным. Кроме того. приходиться признать ограниченность возможностей современной медицины: еще многие наследственные болезни не поддаются эффективному купированию. Особые надежды в связи с этим возлагают но использование методов генной инженерии для введения нормальных. неизмененных генов в клетки больного человека. Таким путем можно будет добиться кардинального излечения данного больного, но, однако это дело будущего,

В настоящее время существуют следующие основные направления терапии наследственных болезней.

1. Полное или частичное устранение из пищи субстрата или предшественника субстрата блокированной метаболической реакции.

2. Восполнение кофакторов извне с целью повышения активности фермента. Чаще всего речь идет о витаминах.

3. Нейтрализация и устранение экскреции токсических продуктов, накапливающихся в случае блокирования их дальнейшего метаболизма.