94868 (Фармацевтическая промышленность России), страница 2

Фармацевтические компании заняли ступень между производителями аппаратных средств (technology hardware, 1-е место) и автомобилестроением (3-е место), а компании, занимающиеся созданием программного обеспечения (software), оказались на 5-м месте (На рис. 1 ("R&D Scoreboard 2006") – вклад отраслей промышленности в инвестиции в R&D во всем мире, %).В топ-1250 вошли компании из 39 стран мира, при этом на долю компаний из пяти стран – США, Японии, Германии, Великобритании и Швейцарии – приходится 82% вложений в R&D. Всего в 2009 г. во всех отраслях промышленности было инвестировано в R&D около 249 млрд фунтов, из них 46,7 млрд фунтов – в фармацевтическом секторе, что на 8,3% больше, чем в 2004 г. В топ-100 компаний, которые больше всего потратили на инновации в 2009/2010 финансовом году (во всех отраслях), вошли 18 фармацевтических компаний (табл. 1); при этом в топ-20 включены 6 фармацевтических компаний – 2 из США и 4 из Европы (для сравнения: в 1992 г. в топ-20 не было ни одного представителя фармацевтического сектора).

Следует отметить, что несмотря на общемировое присутствие фармы, средства на R&D исходят преимущественно от компаний США, Швейцарии и Великобритании.

Фармацевтическая отрасль в странах Европейского Союза – одна из лидирующих и высокотехнологичных. Она создает около 3,5% всей добавленной стоимости продукции, выпускаемой в ЕС, и является реципиентом около 18,2% инвестиций со стороны бизнеса, что в 2004 г. составило около 21,1 млрд евро (в 1990 г. – 7,8 млрд евро). Активное сальдо торгового баланса – 32,2 млрд евро в 2004 г. (7,1 млрд евро в 1990 г.). Отрасль создала на территории Европы 612 тыс. рабочих мест, в том числе 102,2 тыс. заняты в R&D-подразделениях. Несомненно, крупным компаниям легче осуществлять открытие и разработку новых препаратов. Прежде всего потому, что стоимость развития нового лекарственного средства возрастает с каждым годом, а отдача от выведения препарата все меньше (из-за увеличения количества препаратов внутри одной терапевтической группы, ужесточения регуляторных требований, одновременного существования на рынке препаратов me-too, то есть не имеющих существенных терапевтических преимуществ в сравнении между собой). Наиболее выигрышная стратегия для компаний, имеющих большие исследовательские бюджеты, – разрабатывать сразу несколько направлений. При этом необходимо выделять как минимум 100 млн дол. в год, чтобы вести исследования на высоком современном уровне и не уступать конкурентам, но если компания желает достигнуть больших результатов, нежели конкуренты, придется выделять более 300 млн дол. в год. Чтобы сделать процесс открытия новых терапевтических средств эффективнее и поставить его на поток, автоматизируют лабораторные техники, применяют биоинформатику и новые методы скрининга генома человека. Перед руководителями компаний стоит нелегкая задача в определении направления исследований, в выборе технологий, которые компания будет использовать, в размерах бюджета под каждое из направлений. Одни компании, нацеленные на сверхприбыли, разрабатывают собственное "поле" заболеваний, и получают права интеллектуальной собственности на все биологические мишени, идентифицированные посредством расшифровки генома человека (что требует огромных инвестиций в создание новых скрининговых технологий), чтобы единолично пользоваться плодами вложений. Другие довольствуются фрагментарными данными, полученными в результате инвестиций в исследования других компаний, и создают me-too-препараты. Несмотря на дороговизну использования последних достижений науки, применять их в собственных программах решаются многие компании, хотя риск, связанный с такими вложениями, высок. Так, "Bayer" выделила 465 млн дол. на сделку с "Millennium Pharmaceuticals", в ходе которой предполагается выявить сотни мишеней, на которые можно будет воздействовать с помощью лекарственных средств; "Novartis" заключила контракт с "Vertex Pharmaceuticals" на 800 млн дол., чтобы получить доступ к субстанциям, генерированным с помощью технологий на стыке химии и геномики, для предсказания эффективности субстанций-кандидатов и потенциальных побочных эффектов от их применения. В среднем компании тратят на открытие субстанций около 25% R&D-бюджета, но если они захотят опередить остальных в определенной терапевтической области, то им придется тратить на это до 1/3 исследовательского бюджета, если продажи компании по рецептурной группе составляют 7–10 млрд дол, и до 1/3 бюджета – у гигантов с продажами рецептурных препаратов более 20 млрд дол. Компании меньших размеров предпочитают вести другую исследовательскую стратегию, делая ставку на модификации, улучшая эффективность уже существующих субстанций. Некоторые аналитики, наоборот, считают, что большой бюджет не гарантирует бoльшей эффективности вложений, и утверждают, что небольшие и среднего размера биотехнологические компании имеют лучшие условия для исследований и разработок. Биотехнологические компании осуществляют большинство инноваций в здравоохранении, и более 40% лекарственных средств – кандидатов (на всех стадиях развития) – в их руках. Они могут составить достойную конкуренцию фармацевтическим гигантам по количеству новых препаратов. Поэтому компании Большой Фармы пытаются стабилизировать свои доходы, проводя агрессивную политику слияния или заключая лицензионные соглашения с биотехнологическими компаниями, которые владеют сильным многообещающим продуктопроводом. За период 2002–2008 гг. произошло около 35 слияний и поглощений между фармой и биотехом, в ходе которых фармкомпаниям довелось расстаться с 19,8 млрд дол. в 2005 г., 11 млрд – в 2004 г., 14,8 млрд – 2003 г. и 25,5 млрд – в 2002 г.

С каждым годом называемые суммы сделок между фармацевтическими и биотехнологическими компаниями становятся все больше. Небольшие и средние биотехнологические компании имеют лучшее финансирование и менее зависимы от фармацевтических компаний по части финансирования, знаний или инфраструктуры, поскольку уже обладают достаточными капитальными и человеческими ресурсами.

2.1 Стандарт GMP

Стандарт GMP ("Good Manufacturing Practice", Надлежащая производственная практика) — система норм, правил и указаний в отношении производства лекарственных средств, медицинских устройств, изделий диагностического назначения, продуктов питания, пищевых добавок и активных ингредиентов. В отличие от процедуры контроля качества путём исследования выборочных образцов таких продуктов, которая обеспечивает пригодность к использованию лишь самих этих образцов (и, возможно, партий, изготовленных в ближайшее к данной партии время), стандарт GMP отражает целостный подход и регулирует и оценивает собственно параметры производства и лабораторной проверки. Российский стандарт GMP был подготовлен Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ) и в 2004 году постановлением Госстандарта России от 10 марта 2004 года № 160-ст был утвержден ГОСТ Р 52249-2004 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств", который гармонизирован с правилами GMP (Good Manufacturing Practice for medicinal products) Европейского союза. В настоящее время действует ГОСТ Р 52249-2009. Международный стандарт GMP (Good Manufactured Practice) включает в себя достаточно обширный ряд показателей, которым должны соответствовать предприятия, выпускающие ту или иную продукцию. GMP для фармацевтических предприятий определяет параметры каждого производственного этапа — от материала, из которого сделан пол в цеху, и количества микроорганизмов на кубометр воздуха до одежды сотрудников и маркировки, наносимой на упаковку продукции. В настоящее время важнейшими элементами концепции GMP являются: соответствие всей технологической и контрольной документации на производстве содержанию регистрационного досье на соответствующий препарат; жесткий контроль за соблюдением правил, предполагающий не только декларированное, но и фактическое применение санкций к предприятиям-нарушителям. Приметой времени можно также считать внедрение строгих методических правил в работу государственных органов нормативного контроля лекарств: систем качества, мер по предотвращению конфликта интересов у сотрудников, мер по сохранению конфиденциальности документации.

2.2 Крупные зарубежные фармпредприятия

Pfizer, Inc. — американская фармацевтическая компания, одна из крупнейших в мире. Компания производит самое популярное в мире лекарство Липитор (Аторвастатин, используется для снижения уровня холестерина в крови). Также компания продает следующие популярные лекарства: Лирика, Дифлюкан, Цитромакс, Виагра, Целебрекс. Акции компании Pfizer включены в базу расчёта Промышленного индекса Доу-Джонса 8 апреля 2004 года. Компания выпускает препараты для широкого круга потребителей под известными марками Benadryl, Sudafed, Listerine, Desitin, Visine, Ben Gay, Lubriderm, Zantac75 и Cortizone. Pfizer является изобретателем и производителем всемирно известного препарата виагра.

Производство препаратов осуществляется на заводах компании, расположенных в США, Великобритании, Франции, Италии, Голландии, Германии, Турции (всего — в 46 странах мира). Имеются представительства более чем в 100 странах мира, в том числе в России. По данным британского информационно-издательского агентства URCH Publishing, Pfizer — лидер мирового фармрынка (2007) с рыночной долей в 6,2 % (ближайшие конкуренты: GSK — 5,4 %, Roche — 4,3 %). Основные подразделения компании: Human Health, Animal Health и Corporate Groups. Общая численность персонала (на конец 2008) — 83 тыс. человек (106 тыс. человек в 2005). Годовой объем продаж в 2008 — $48,3 млрд ($48,4 млрд в 2007, $51,3 млрд в 2005). Прибыль компании — $8,1 млрд ($8,14 млрд в 2007). По заявлению Джеффа Киндлера, компания Pfizer больше не намерена зависеть от успехов нескольких блокбастеров. В этом состоит основная причина сделки по приобретению компании Wyeth — одной из первых крупных компаний, инвестировавших средства в биотехнологии. Pfizer сосредоточит усилия на препаратах биологического происхождения — вакцинах и средствах для лечения болезни Альцгеймера и онкозаболеваний, вместо того, чтобы отдавать предпочтение обычным лекарствам, таким как гипохолестеринемические и гипотензивные (Lipitor, объем продаж в США — 13 % общего показателя компании (более $6 млрд) средства, а также антидепрессанты. Также компания намерена активно работать на рынках препаратов для людей старшего возраста. До 2014 патентной защиты лишатся такие бренды компании, как гипохолестеринемический препарат Lipitor, гипотензивное средство Norvasc, препарат для лечения эректильной дисфункции Viagra и средство для лечения глаукомы Xalatan. Ежегодный консолидированный объем продаж этих лекарственных средств составляет $16,7 млрд.

3. Инновационный путь создания ЛС – путь возрождения промышленности

3.1 Создание нового лекарственного средства

Разработка нового лекарства требует длительного времени - от 8 до 12 лет. Это обусловлено высоким и постоянно возрастающим уровнем требований к безопасности и эффективности. Поэтому создание нового препарата требует немалых средств. За рубежом эта цифра оценивается в 350-500 млн $. В России затраты существенно ниже, но тем не менее по нашим меркам достаточно велики. К тому же высока вероятность получения отрицательного результата: разрабатываемое фармакологическое средство может оказаться токсичным, а данные, полученные на экспериментальных животных, могут не подтвердиться в клинике и др. Поэтому все фармацевтические фирмы очень заинтересованы в получении новых технологий, которые бы снижали и риск получения негативных результатов, и время, затрачиваемое на разработку, и стоимость разработки. Разработчики лекарств всегда были заинтересованы в выявлении уникальных веществ, которые обладают существенной новизной по сравнению с известными препаратами. Поиск базовых структур новых лекарств имеет своей целью выявление веществ из химических классов, где исследуемая активность никогда не была найдена ранее. Акцент "на новые вещества" преобладал в стратегии поиска препаратов ранее, а сейчас наряду с этим исследования сместились в сторону поиска новых мишеней для действия лекарств. Под мишенью понимается биологическая макромолекула, например белок, который связан с патогенезом конкретного заболевания. Например, у вирусов имеются белки, "выключение" которых приводит к гибели вируса. Они могут рассматриваться как мишени для действия новых лекарств. К примеру, при расшифровке генома вируса гепатита С был обнаружен белок протеаза, который участвует в поддержании жизненного цикла этого вируса. Если бы удалось найти ингибиторы данной протеазы, которые бы убивали вирус, но практически не действовали бы на аналогичные белки организма человека, такие вещества стали бы эффективным средством для лечения гепатита С. Подобные подходы развиваются сегодня для лечения многих бактериальных и вирусных инфекций. На рубеже XX-XXI веков усилиями молекулярной биологии достигнута уникальная ситуация, когда полностью расшифрованы геномы около 30 микроорганизмов, еще более 100 находятся в стадии расшифровки. Уже полностью расшифрован геном человека. Это создало новые условия для систематического поиска макромолекул-мишеней действия новых лекарств. Этим занимается специальная область науки - биоинформатика, которая сравнивает между собой генетические последовательности и первичные структуры белков, имеющихся в различных патогенных организмах с набором последовательностей у человека в норме и при патологиях. На этой основе выявляются потенциальные мишени действия лекарств. После выявления подобной мишени встает задача поиска лигандов - веществ, действующих на данный белок (ингибиторы или активаторы). Здесь в дело вступают компьютерные методы конструирования лекарств. При так называемом прямом поиске лигандов необходимо определить пространственную структуру макромолекулы-мишени. Это может быть сделано либо экспериментальными методами, либо путем компьютерного моделирования. Первый путь достаточно долог и далеко не всегда приводит к успеху, поскольку очень многие белки трудно выделить в интактном (неповрежденном) виде. В настоящее время разрыв между количеством белков с расшифрованной первичной структурой и известной пространственной структурой составляет несколько порядков, поэтому столь важное значение имеет разработка методов компьютерного моделирования пространственной структуры. Подобные методы достаточно успешны, если удается осуществить моделирование по гомологии, когда среди белков с известной пространственной структурой находится макромолекула, "похожая" по аминокислотной последовательности на новую изучаемую макромолекулу-мишень. После получения трехмерной структуры макромолекулы-мишени и установления особенностей ее активного центра, можно проводить поиск веществ в базах данных образцов химических соединений, которые потенциально являются лигандами данной макромолекулы-мишени. Если подобные лиганды выявляются, то их рассматривают в качестве вероятных базовых структур нового лекарства. После экспериментального подтверждения биологической активности у базовых структур, опять-таки с помощью компьютерных методов, проводится так называемая оптимизация свойств базовой структуры. При этом конструируются, синтезируются и тестируются на биологическую активность аналоги первоначально открытой базовой структуры, обладающие более высокой биологической активностью, более низкой токсичностью и лучшей биодоступностью. Если трехмерную структуру макромолекулы-мишени не удается определить экспериментально или построить ее модель с помощью компьютерных методов, остается путь поиска первоначальных базовых структур с помощью экспериментального высокопроизводительного скрининга. В настоящее время за рубежом для этой цели используются роботизированные установки, позволяющие тестировать до 100 тыс. веществ на 100-200 мишеней в течение недели. Если базовые структуры выявляются при таком скрининге, то далее их можно использовать в качестве обучающей выборки для поиска веществ-аналогов (по биологическому действию) с помощью комплексных методов в базах данных, содержащих многие миллионы химических соединений.

3.2 Молекулярное моделирование

Молекулярное моделирование (ММ) — это собирательное название, относящееся к теоретическим подходам и вычислительным методам моделирования или изображения поведения молекул. Эти методы используются компьютерной химии, вычислительной биологии и науке о материалах для изучения молекулярных систем различных размеров. Простейшие вычисления могут быть выполнены вручную, но компьютеры становятся абсолютно необходимы при расчётах систем любого разумного масштаба. Общей чертой методов ММ является атомистический уровень описания молекулярных систем — наименьшими частицами являются атомы или небольшие группы атомов. В этом состоит отличие ММ от квантовой химии, где в явном виде учитываются и электроны. Таким образом, преимуществом ММ является меньшая сложность в описании систем, позволяющая рассмотрение большего числа частиц при расчётах. Молекулы могут быть смоделированы как в вакууме, так и в присутствии растворителя, например воды. Расчёты систем в вакууме называются расчётами "в газовой фазе", в то время как расчёты, включающие молекулы растворителя, называются расчётами "с явно заданным растворителем". Другая группа расчётов учитывает наличие растворителя оценочно, с помощью дополнительных членов в потенциальной функции — так называемые расчёты "с неявным растворителем". В настоящее время методы молекулярного моделирования стали обыденными при изучении структуры, динамики и термодинамики неорганических, биологических и полимерных систем. Среди биологических явлений, которые исследуются методами ММ, сворачивание белков, ферментативный катализ, стабильность белков, конформационные превращения и процессы молекулярного узнавания в белках, ДНК и мембранах.