МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ УКРАИНЫ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ВЫСШЕЕ УЧЕБНОЕ ЗАВЕДЕНИЕ

УКРАИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

ХИМИКО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра технологии органических веществ и фармацевтических препаратов

КУРСОВАЯ РАБОТА

по курсу: «Технология биологически активных веществ»

на тему:

«РВОТНЫЕ И ПРОТИВОРВОТНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

выполнила

ст. гр. 4-Ф-62

________________Лесунова И.А.

(подпись)

проверил

доц. каф. ТОРФП

________________Ничволода В.М.

(подпись)

Днепропетровск

2008 г.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение 3

1. Нормальная и патологическая физиология 4

1.1 Нормальная физиология 4

1.2 Патологическая физиология 5

2. История открытия рвотных и противорвотных лекарственных препаратов 9

3. Классификация рвотных и противорвотных лекарственных препаратов 12

3.1 Классификация препаратов по Машковскому 12

3.2 Классификация по действию на нейромедиаторные процессы 13

4. Механизм биологической активности рвотных и противорвотных лекарственных средств 14

4.1 Лекарственные средства, блокирующие серотониновые рецепторы 14

4.2 Лекарственные средства, блокирующие дофаминовые рецепторы 15

4.3 Препараты, блокаторующие гистаминовые Н1-рецепторы 17

4.4 М-холиноблокаторы 18

5. Методы получения рвотных и противорвотных лекарственных средств 19

5.1 Синтез рвотных лекарственных средств 19

5.1.1 Синтез апоморфина 19

5.1.2 Синтез О, О´-диацилпроизводных апоморфина 19

5.1.3 Синтез бромокриптина 21

5.2 Синтез противорвотных лекарственных средств 23

5.2.1 Синтез аминазина 23

5.2.2 Синтез анестезина 26

5.2.4 Синтез бромкамфоры 29

5.2.4 Синтез валидола 30

6. Методы анализа рвотных и противорвотных лекарственных средств 32

6.1 Методы анализа рвотных лекарственных средств. Анализ апоморфина 32

6.2 Методы анализа противорвотных лекарственных средств 32

6.2.1 Анализ аминазина 32

6.2.2 Анализ анестезина 34

6.2.3 Анализ бромкамфоры 34

6.2.4 Анализ валидола 35

7. Сводная таблица препаратов 37

7.1 Рвотные лекарственные препараты 37

7.2 Противорвотные лекарственные препараты 38

Словарь терминов 49

Литература 54

Введение

Рвотные средства – лекарственные вещества, вызывающие рвоту [1]. К ним относится наиболее широко используемый апоморфин. Рефлекторно вызывают рвоту сульфаты меди и цинка, в больших дозах препараты термопсиса (Thermopsis lanceolata семейства бобовых) и ипекакуаны (Cephaelis ipecacuanha Uragoga ipecacuanha семейства мареновых). Сердечные гликозиды могут вызывать рвоту (при передозировке). Рвотные средства применяют для ускорения рвоты при попадании в желудок раздражающих и токсичных веществ.

Противорвотные средства успокаивают рвоту [2]. Такими свойствами обладают холинолитические, антигистаминные и особенно нейролептические средства.

Весьма эффективными противорвотными средствами являются нейролептические препараты группы фенотиазина и бутирофенона, действующие на дофаминергические системы. Высокой противорвотной активностью в ряду производных фенотиазина обладают этаперазин, метеразин, трифтазин, фторфеназин и др., в ряду бутирофенонов – галоперидол и др.

Если рвота вызвана местным раздражением желудка, то после удаления раздражающих веществ в случае необходимости могут быть применены обволакивающие и вяжущие средства.

Уменьшение возбудимости рецепторов желудка и подавление тошноты и рвоты может быть достигнуто назначением местных анестетиков (анестезин, новокаин).

Производные марихуаны, включая собственно тетрагидроканнабинол (дронабинол), являются эффективными противорвотными средствами для некоторых пациентов, в том числе для тех, кому не помогают другие препараты.

Для снятия возбуждения рвотного центра ранее основное применение имели седативные и снотворные средства [1].

Для этих же целей широко применяются противогистаминные препараты: димедрол, дипразин и др. [2]. Антигистаминные, дименгидринат и прометазина гидрохлорид эффективны при тошноте, вызванной поражением внутреннего уха.

В связи с комплексностью нейрохимической организации рвотного акта наиболее выраженный противорвотный эффект может наблюдаться при комбинированном применении веществ, влияющих на разные медиаторные системы (например, нейролептиков и противогистаминных препаратов и др.).

Антагонистами дофаминовых рецепторов являются метоклопрамид, домперидон, диметпрамид, также применяемые в качестве противорвотных средств [1]. Селективные антагонисты допамина (например, метоклопрамид) могут с большим успехом чем фенотиазины применяться для устранения выраженных тошноты и рвоты [2].

Самыми новыми препаратами для лечения тошноты и рвоты являются антагонисты серотонина [1]. Ондансетрон относится к антагонистам 5-НТ3-рецепторов, которые являются одними из трех видов серотониновых рецепторов, выделенных в настоящее время. Эти рецепторы имеются как в ЦНС, так и в желудочно-кишечном тракте.

Ондансетрон существует только в форме для парентерального введения и используется прежде всего для профилактики тошноты и рвоты, возникающей на фоне проведения химиотерапии. Ондансетрон редко вызывает побочные реакции.

Одним из новых противорвотных препаратов, применяемых для профилактики рвоты, вызываемой химиотерапевтическими средствами, является трописетрон [2].

1. Нормальная и патологическая физиология

1.1 Нормальная физиология

Основное назначение желудочно-кишечного тракта – превращение пищи в такие молекулы, которые могут всасываться в кровь и транспортироваться в другие органы. Начинаются эти процессы с механической обработки пищи (измельчения, перемешивания, перемещения) и секреции пищеварительных соков. Содержащиеся в соках ферменты расщепляют белки, жиры и углеводы на мелкие фрагменты, способные всасываться. Вместе с водой, минеральными солями и витаминами конечные продукты переваривания поступают из просвета кишечника через клетки его слизистой оболочки в кровь и лимфу [3].

Желудочно-кишечный тракт представляет собой сплошную трубку, соединяющую ротовое отверстие с анальным, и состоит из ротовой полости, глотки, пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника.

Одни отделы желудочно-кишечного тракта (ротовая полость и пищевод) служат в основном для транспортировки пищи, другие (желудок и толстый кишечник) – для ее хранения, третьи (тонкий кишечник) – для переваривания и всасывания. Регуляция этих функций осуществляется

1) посредством целого ряда гормонов и биологически активных пептидов,

2) за счет сократительной активности гладкомышечных клеток и

3) вегетативной нервной системой.

Ротовая полость, глотка и пищевод образуют функциональную единицу, назначение которой – предварительная обработка пищи перед прохождением ее по желудочно-кишечному тракту. Здесь пища подвергается измельчению и смачиванию слюной, после чего поступает в желудок.

Жевание. На этом подготовительном этапе пища разрезается на куски и перетирается. Ритмичный процесс жевания осуществляется в основном как непроизвольный рефлекторный акт.

При помощи языка пищевой комок удерживается между челюстями в пределах жевательной поверхности зубов. Благодаря слюноотделению, стимулированному жеванием, пища приобретает консистенцию, необходимую для проглатывания.

Жевание завершается глотанием – переходом пищевого комка из полости рта в желудок [4].

Глотание возникает в результате раздражения чувствительных нервных окончаний тройничного, гортанных и языкоглоточного нервов. По афферентным волокнам этих нервов импульсы поступают в продолговатый мозг, где расположен центр глотания. От него импульсы по эфферентным двигательным волокнам тройничного, языкоглоточного, подъязычного и блуждающего нервов достигают мышц, обеспечивающих глотание.

Перед глотанием глоточно-пищеводный сфинктер закрыт, во время глотания давление в глотке повышается до 45 мм рт. ст., сфинктер открывается, и пищевой комок поступает в начало пищевода, где давление не более 30 мм рт. ст.

Пищеварительными функциями желудка являются депонирование, механическая и химическая обработка пищи и постепенная эвакуация содержимого желудка в кишечник. Пища, находясь несколько часов в желудке, набухает, разжижается, многие ее компоненты растворяются и подвергаются гидролизу ферментами слюны и желудочного сока.

Вся масса пищи в желудке не смешивается с соком. По мере разжижения и химической обработки пищи ее слой, прилегающий к слизистой оболочке, движениями желудка перемещается в антральную часть, откуда пищевое содержимое эвакуируется в кишечник. Таким образом, пищеварение в полости желудка осуществляется некоторое время за счет слюны, но ведущее значение имеет секреторная и моторная деятельность самого желудка.

В проксимальном отделе желудка отсутствует какой-либо ритм возбуждения и перистальтики. В нем поддерживается тонус, зависящий от наполнения желудка. Иными словами, основное назначение проксимального отдела желудка – хранение поступившей в него пищи. Еще до того, как пищевой комок поступает из пищевода в желудок, давление в нем падает (рецептивное расслабление). Благодаря рецепторам растяжения мышечный тонус желудка изменяется таким образом, что его объем увеличивается без какого-либо повышения давления (адаптивное расслабление). При поступлении порции пищи в желудок относительно твердые ее компоненты располагаются слоями, а жидкость и желудочный сок обтекают их снаружи и поступают в дистальный отдел желудка. Медленные тонические сокращения создают постоянное давление, под действием которого пища постепенно перемещается в сторону привратника [3].

Сильные круговые перистальтические волны в дистальном отделе желудка проталкивают его содержимое в сторону привратника и двенадцатиперстной кишки. Жидкость быстро эвакуируется в двенадцатиперстную кишку, и ее объем в желудке уменьшается. Твердые компоненты пищи не проходят через привратник до тех пор, пока не будут измельчены до частиц размером не более 2 – 3 мм. Когда перистальтические волны достигают дистального участка антрального отдела, привратник сокращается. Пилорический отдел, образующий самую узкую часть желудка в месте его соединения с двенадцатиперстной кишкой, закрывается еще до того, как антральный отдел полностью отгораживается от тела желудка. Пища под давлением перемещается обратно в желудок, при этом твердые частицы трутся одна о другую и еще больше измельчаются.

Опорожнение желудка регулируется вегетативной нервной системой, интрамуральными нервными сплетениями и гормонами. Скорость опорожнения желудка зависит от разности давления в желудке и в двенадцатиперстной кишке и от резистентности пилорического отдела.

В регуляции опорожнения желудка помимо его наполнения, размеров частиц и вязкости содержимого играют роль рецепторы тонкого кишечника.

1.2 Патологическая физиология

Нарушение нормальной функции пищеварительного тракта может приводить к различным заболеваниям и клиническим проявлениям: расстройствам пищеварения или всасывания, дискинезии (понос, запор, рвота, недержание кала) и таким явлениям, как изжога, ощущение тяжести и переполнения, колики и тошнота [3].

Рвота – форсированный выброс желудочного содержимого через рот. Позыв к рвоте – усиленная ритмичная одышка, предшествующая рвоте [2].

Рвота контролируется специальными структурами продолговатого мозга: рвотным центром и так называемой хеморецепторной пусковой (триггерной) зоной. Рвотный центр состоит из большого числа эфферентных ядер с множественными взаимосвязями между ними. Когда вся цепь активизируется афферентными стимулами, возникает акт рвоты. Но некоторые пусковые факторы стимулируют только отдельные звенья нервной цепи, приводящей к возникновению рвоты, в результате возникает или тошнота, или слюноотделение. К рвотному центру стимулы подходят по трем афферентным путям:

1) по вагусным и симпатическим афферентным волокнам от желудочно-кишечного тракта, вестибулярного аппарата и сердца;

2) по расположенным в самой задней части дна четвертого желудочка хеморецепторам триггерной зоны, которые могут стимулироваться эметогенными токсинами или лекарственными препаратами (препараты наперстянки, химиотерапевтические средства);

3) по участкам, расположенным высоко в центральной нервной системе.

Два центра в ретикулярной формации продолговатого мозга служат хеморецептивными триггерными зонами (реагируют при уремии, лекарственной терапии и ионизирующем излучении) и одновременно интегрирующим центром. Афферентная иннервация исходит практически изо всех точек организма. Очень важны волокна n. vagi, но после ваготомии рвота не прекращается. Симпатическая афферентная иннервация – посредник в проведении импульсации, заканчивающейся актом рвоты, связанной с растяжением кишечника. Рвота возникает, когда нервные импульсы одновременно по соматическим и висцеральным эфферентным путям вызывают закрытие голосовой щели, поднятие диафрагмы, спазм пилорического сфинктера и расслабление желудка, вслед за чем перистальтическая волна движется от средней части желудка к incisura cardiaca ventriculi, в сочетании с сокращением брюшной, диафрагмальной и межреберной мускулатур. Одновременно со рвотой отмечаются признаки активации вегетативной нервной системы [5].

Патофизиология рвоты: желудочное содержимое проталкивается в пищевод, когда вслед за расслаблением дна желудка и желудочно-пищеводного сфинктера быстро повышается внутрибрюшное давление из-за сокращения брюшных и диафрагмальных мышц. Увеличение внутригрудного давления ведет к дальнейшему продвижению пищевой массы в полость рта. Рефлекторный подъем мягкого неба и закрытие голосовой щели защищает носоглотку и трахею и завершает акт рвоты [2].