93587 (613030), страница 4
Текст из файла (страница 4)
4.1.2 Ондансетрон (эметрон, зофран).
Оказывает сильное противорвотное действие, механизм которого окончательно не установлен. Препараты, применяемые для химиотерапии, и радиологическое воздействие могут вызывать высвобождение серотонина в тонкой кишке, запуская тем самым рвотный рефлекс через активацию серотониновых 5НТ3-рецепторов и возбуждение афферентных окончаний блуждающего нерва. Ондансетрон блокирует пусковые механизмы этого рефлекса. Активация афферентных окончаний блуждающего нерва, в свою очередь, может вызвать выброс серотонина в зоне пострема, находящейся на дне IV желудочка, и, следовательно, запустить рвотный рефлекс через центральный механизм. Подавление тошноты и рвоты, спровоцированные цитотоксической химиотерапией и радиотерапией, по-видимому, осуществляется благодаря антагонистическому действию ондансетрона на серотониновые 5НТ3-рецепторы нейронов центральной и периферической нервной системы. При психомоторном тестировании показано, что ондансетрон не ухудшает работоспособность и не оказывает седативного действия. Препарат не влияет на концентрацию пролактина в плазме крови.
Фармакокинетика. После приема препарата внутрь Сmax достигается примерно через 1,5 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 60 %. После ректального введения 1 суппозитория ондансетрон определяется в плазме через 15-60 мин. Концентрация активного вещества увеличивается линейно, Сmax достигается примерно через 6 ч. и составляет 20-30 нг/мл. Снижение концентрации в плазме происходит с меньшей скоростью, чем после приема препарата внутрь, вследствие продолжающегося всасывания ондансетрона. Абсолютная биодоступность ондансетрона при ректальном введении составляет приблизительно 60% и не зависит от пола. После в/м введения Сmax достигается через 10 мин. Vd как после приема внутрь, так и после парентерального введения составляет 140 л. Связывание с белками плазмы – 70–76 %. Биотрансформируется в печени. Как после приема внутрь, так и после парентерального введения T1/2 составляет 3 ч. После ректального введения T1/2 определяется скоростью всасывания ондансетрона, а не системным клиренсом, и составляет приблизительно 6 ч. В неизмененном виде с мочой выводится менее 5 % от введенной дозы. Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его многократном введении.
4.2 Лекарственные средства, блокирующие дофаминовые рецепторы
Препараты этой группы (диметпрамид, домперидон, метоклопрамид, сульпирид, тиэтилперазин, бромокриптин, апоморфин) блокируют дофаминовые рецепторы в триггерной зоне рвотного центра. [12].
4.2.1 Диметпрамид.
По структуре и механизму действия близок к сульпириду и метоклопрамиду [13]. Оказывает противорвотное действие и применяется для предупреждения и купирования тошноты и рвоты в послеоперационном периоде, при лучевом лечении и химиотерапии онкологических больных и др.
4.2.2 Домперидон (мотилиум).
Оказывает противорвотное действие, успокаивает икоту и устраняет в некоторых случаях тошноту. Оказывает регулирующее и нормализующее влияние на двигательную активность желудочно-кишечного тракта, что связано с блокирующим влиянием на дофаминовые рецепторы (Д2) желудочно-кишечного тракта. По действию близок к метоклопрамиду. В отличие от метоклопрамида не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает экстрапирамидных расстройств.
4.2.3 Метоклопрамид.
Противорвотное средство, способствует уменьшению тошноты, икоты; стимулирует перистальтику ЖКТ. Противорвотное действие обусловлено блокадой дофаминовых рецепторов и повышением порога хеморецепторов триггерной зоны. Полагают, что метоклопрамид ингибирует расслабление гладкой мускулатуры желудка, вызываемое дофамином, усиливая таким образом холинергические реакции гладкой мускулатуры ЖКТ. Способствует ускорению опорожнения желудка путем предотвращения расслабления тела желудка и повышения активности антрального отдела желудка и верхних отделов тонкой кишки. Уменьшает рефлюкс содержимого в пищевод за счет увеличения давления сфинктера пищевода в состоянии покоя и повышает клиренс кислоты из пищевода благодаря увеличению амплитуды его перистальтических сокращений. Метоклопрамид стимулирует секрецию пролактина и вызывает повышение уровня циркулирующего альдостерона, что может сопровождаться кратковременной задержкой жидкости.
По химической структуре близок к сульпириду и диметпрамиду.
Фармакокинетика. После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ [12]. Связывание с белками плазмы около 30 %. Cmax его в крови определяется через 30–120 минут после приема. Препарат метаболизируется в печени, в виде метаболитов и в неизмененном виде (менее 20 %) выводится почками. Т1/2 равен 2–4 часа. Ускорение эвакуации желудочного содержимого после введения метоклопрамида длится 3 часа, противорвотный эффект – около 12 часов.
4.2.4 Сульпирид.
Является производным сульфонилбензамида. По строению и некоторым фармакологическим свойствам сульпирид близок также к метоклопрамиду. Подобно метоклопрамиду оказывает противорвотное действие; кроме того, он обладает фармакологическими свойствами, характерными для психотропных препаратов; оказывает умеренное антисеротониновое и каталептогенное действие, несколько ослабляет стимулирующие эффекты фенамина. Седативного действия не оказывает, не усиливает влияния барбитуратов и аналгетиков. Противосудорожной активностью не обладает.
Клинически сульпирид характеризуется как препарат с регулирующим влиянием на ЦНС, у которого умеренная нейролептическая активность сочетается с некоторыми антидепрессивными и стимулирующими свойствами. Нейролептический эффект, возможно, объясняется тем, что препарат является антагонистом дофаминовых рецепторов.
Холиномиметические эффекты метоклопрамида и сульпирида ограничены проксимальным отделом кишечника и устраняются м-холиноблокаторами.
4.2.5 Тиэтилперазин (торекан, горестен, трестен).
Относится к производным фенотиазина. Не обладает выраженной седативной активностью, лишь слабо потенцирует действие снотворных и аналгетических веществ, не оказывает выраженного каталептогенного действия и при клиническом применении обычно не вызывает сильных экстрапирамидных нарушений. Вместе с тем тиэтилперазин оказывает сильное противорвотное действие; по этому показателю он значительно более активен, чем аминазин, и превосходит метеразин. Препарат эффективен при рвоте различного происхождения. В условиях эксперимента он подавляет рвоту, вызванную возбуждением рвотного центра (апоморфином) и раздражением рецепторов желудочно-кишечного тракта (сульфатом меди). Механизм противорвотного действия тиэтилперазина складывается из успокаивающего влияния на рвотный центр и одновременного действия на хеморецепторную пусковую (триггерную) зону продолговатого мозга.
4.2.6 Бромокриптин (парлодел).
Полусинтетическое производное алкалоида спорыньи – эргокриптина. Является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов (главным образом типа Д2). Препарат активно влияет на кругооборот дофамина и норадреналина в ЦНС, уменьшает выделение серотонина. Стимулирует дофаминовые рецепторы в мозге; подавляет секрецию пролактина и в меньшей степени гормона роста аденогипофизом.
В связи со стимулирующим действием на дофаминовые рецепторы гипоталамуса бромокриптин оказывает характерное тормозящее влияние на секрецию гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина и соматотропина. Эндогенный дофамин является физиологическим ингибитором секреции этих гормонов.
Синтеза пролактина бромокриптин не нарушает. Тормозящее влияние на секрецию гормона снимается блокаторами дофаминовых рецепторов (например, аминазином).
Бромокриптин (как и апоморфин, являющийся стимулятором Д2-рецепторов) оказывает рвотное действие, снижает температуру тела, уменьшает акинезию, вызванную резерпином, тетрабеназином, фенотиазиновыми нейролептиками [13]. Препарат оказывает гипотензивное действие, связанное с влиянием на ЦНС, воздействует на симпатические нервные окончания и гладкую мускулатуру сосудов. Снижает содержание в крови катехоламинов.
В отличие от эргометрина, метилэргометрина и других аналогичных препаратов спорыньи, он не оказывает "маточного" (окситоцического) действия [12]. Наоборот, он угнетает сокращения матки, вызванные метилэргометрином.
Фармакокинетика. После приема препарата внутрь степень абсорбции бромокриптина из ЖКТ составляет 30 %. Концентрация бромокриптина в плазме достигает 4–6 нгэкв/мл, в эритроцитах – 2–3 нгэкв/мл. Бромокриптин на 90–96 % связывается с альбумином плазмы крови. Биодоступность бромокриптина составляет 6 % из-за выраженного эффекта "первого прохождения" через печень. Выводится преимущественно с калом (85,6 %) и в незначительной степени – с мочой (2,5–5,5 %).
4.2.7 Апоморфин.
Сохраняет некоторые фармакологические свойства морфина [13]. Он обладает слабой анальгезируюшей активностью, оказывает угнетающее влияние на дыхательный центр. Особенно выражено влияние апоморфина на хеморецепторную пусковую зону продолговатого мозга, возбуждение которой обуславливает его сильное рвотное действие. Непосредственно рвотный центр апоморфин, подобно морфину, угнетает. Если первая доза апоморфина рвотного действия не оказала, то повторное введение бывает неэффективным. Применение апоморфина не дает также эффекта, если подавлена возбудимость рвотного центра (например, при глубоком наркозе) или хеморецепторной пусковой зоны (например, под влиянием нейролептических веществ). В последние годы привлекла к себе внимание способность апоморфина стимулировать дофаминергические структуры мозга. В настоящее время установлено, что апоморфин является специфическим агонистом для Д-рецепторов. Целый ряд поведенческих реакций, наблюдаемых у экспериментальных животных при введении апоморфина (стереотипия, агрессивность и др.), обьясняют его стимулирующим влиянием на дофаминовые рецепторы. С влиянием на дофаминовые рецепторы в определенной степени связано и рвотное действие апоморфина. В связи со способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать центральное дофаминергическое действие делались попытки применять апоморфин для лечения паркинсонизма.
Апоморфин дает антипаркинсонический лечебный эффект, но не вошел для этой цели в медицинскую практику вследствие рвотного действия, нефротоксичности и других побочных явлений. Апоморфином широко пользуются также для экспериментальных целей при фармакологическом изучении и поиске новых, более эффективных психотропных препаратов.
Не исключено, что способность апоморфина взаимодействовать с дофаминовыми рецепторами связана со сходством части его молекулы со структурой дофамина.
4.2.8 Галоперидол.
Один из наиболее активных современных нейролептиков из группы производных бутирофенона. Оказывает выраженное антипсихотическое действие, обусловленное блокадой деполяризации или уменьшением степени возбуждения дофаминовых нейронов (снижение высвобождения) и блокадой постсинаптических D2-рецепторов. Оказывает умеренное седативное действие, связанное с конкурентной блокадой постсинаптических дофаминовых D2-рецепторов в лимбических дофаминергических структурах коры головного мозга и усилением метаболизма дофамина в головном мозге. Оказывает сильное противорвотное действие.
Блокада дофаминовых рецепторов в допаминовых путях черно-полосатой субстанции способствует развитию экстрапирамидных двигательных реакций; блокада дофаминовых рецепторов вызывает уменьшение высвобождения СТГ и увеличение высвобождения пролактина гипофизом. Отмечаются также некоторые проявления блокады a-адренорецепторов вегетативной нервной системы.
Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается из ЖКТ на 60 %. Cmax в плазме при приеме внутрь достигается через 3–6 ч, при в/м введении – через 10–20 мин, при в/м введении галоперидола деканоата – 3–9 дней. Связывание с белками составляет 92 %. Vd при равновесной концентрации – 18 л/кг. Активно метаболизируется в печени. T1/2 при приеме внутрь – 24 ч, при в/м введении – 21 ч, при в/в введении – 14 ч. Галоперидола деканоат выводится в течение 3 нед. Выводится почками – 40 % и с желчью через кишечник – 15 %.
4.3 Препараты, блокаторующие гистаминовые Н1-рецепторы
4.3.1 Дифенгидрамин (димедрол).
Является одним из основных представителей группы противогистаминных препаратов, блокирующих Н1-рецепторы [11]. Он обладает весьма выраженной противогистаминной активностью. Кроме того, он оказывает местноанестезирующее действие, расслабляет гладкую мускулатуру в результате непосредственного спазмолитического действия, блокирует в умеренной степени холинорецепторы вегетативных нервных узлов.
Димедрол хорошо всасывается при приеме внутрь. Проникает через гематоэнцефалический барьер.
Важной особенностью димедрола является его седативное действие, имеющее некоторое сходство с действием нейролептических веществ; в соответствующих дозах он оказывает снотворный эффект. Является также умеренным противорвотным средством. В действии димедрола на нервную систему существенное значение имеет наряду с влиянием на гистаминовые рецепторы (возможно, Н3 – рецепторы мозга) его центральная холинолитическая активность.
4.3.2 Прометазин (дипразин, фенерган).
Обладает сильной противогистаминной активностью (более активен, чем димедрол) [13]. Дипразин является производным фенотиазина; по строению, а частично и по фармакологическим свойствам близок к аминазину. Наиболее важной фармакологической особенностью дипразина является его сильная противогистаминная (Н1-блокирующая) активность
Дипразин хорошо всасывается при приеме внутрь. При разных путях введения проникает через гематоэнцефалический барьер.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
