До негативних властивостей спирту слід віднести його неіндиферентність, смертельна доза 96 % -вого спирту етилового — приблизно 200—300 мл. Він сприяє осадженню білків, ферментів, легкозаймистий, має високу гігроскопічність, несумісний з окисниками, а з деякими солями утворює кристалічні сполуки.

Етиловий спирт є одним із найбільш пріоритетних розчинників у виробництві фармацевтичних препаратів. На виробництво надходить 96,2—96,7 %-вий етанол, який розводять водою або слабким спиртом до необхідної концентрації.

Вміст етанолу в розчині (концентрація) виражається у відсотках за об’ємом, тобто як об’ємна частка, % (об. ч.); і у відсотках за масою, тобто як масова частка, % (мас. ч.). Якщо немає спеціального зазначення, мається на увазі об’ємна частка у відсотках (Су). Вміст етанолу в розчині у відсотках за об’ємом (Су) показує, яка кількість мілілітрів безводного етанолу міститься в 100 мл водно-спиртового розчину при 20 °С. Концентрація етанолу в розчині у відсотках за масою (Ст) показує, яка кількість грамів безводного етанолу міститься в 100 г водно-спиртового розчину. Співвідношення між відсотками за об’ємом і відсотками за масою наведені в таблиці 1 ДФ XI.

Вміст етанолу у водно-спиртових розчинах визначають скляним і металевим спиртомірами, а також за густиною — денсиметром (ареометром) або пікнометром (рис. 3). За допомогою значення густини при 20 °С визначають Су і Ст, користуючись таблицею 1 ДФ XI. За значеннями густини, які отримані при інших температурах, і показаннями скляного і металевого спиртомірів переведення в відсотки за об’ємом при 20 °С здійснюють за спеціальними таблицями видавництва стандартів.

Концентрацію етанолу визначають скляними спиртомірами класу 0,1 (ціна поділки — 0,1 %) або класу 0,5. Арбітражні визначення міцності спиртових розчинів проводять металевими або скляними спиртомірами класу 0,1. Для практичних цілей користуються спиртомірами класу 0,5 із вбудованим термометром. Комплект складається з двох або трьох спиртомірів (0—60, 60— 100 або 0—40, 40—70, 70—100 %). Скляний спиртомір при температурі 20 °С показує об’ємну частку етанолу у відсотках. Але в умовах великих фармацевтичних виробництв температура часто відхиляється від 20 °С. У цих випадках визначення проводять при фактичній температурі, а отримані значення скляного спиртоміра приводять до 20 °С за допомогою таблиці III видавництва стандартів.

Рис. 3. Прилади для визначення концентрації етанолу

а — скляний спиртомір із вбудованим термометром; б — скляний спиртомір; в — денсиметр (ареометр); г — металевий спиртомір; Ґ — пікнометри

Точніше (із точністю 0,1 %) концентрацію спирту визначають металевим спиртоміром (рис. 3), що являє собою порожню кулю з припаяною шкалою зверху і конічним стержнем для навішення гирі знизу. На шкалі нанесені поділки від 0 до 10, кожна з яких розділена на п'ять частин. Під нульовою поділкою шкали нанесена поділка 100. До спиртоміра додаються 10 гирок у формі кульового сегмента з прорізом під номерами 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90. Найбільша гирка має нульовий номер, найлегша — номер 90. Показання металевого спиртоміра є умовними і складаються з показань гирки і шкали. При зануренні спиртоміра без гирки до показань шкали додають 100. Об’ємну частку етанолу Су в розчині за показаннями металевого спиртоміра визначають у відповідності з таблицею IV видавництва стандартів.

Денсиметр (ареометр) при температурі 20 °С показує густину водно-спиртового розчину, за якою знаходять концентрацію етанолу, користуючись алкоголеметричною таблицею 1 ДФ XI. Концентрацію етанолу за показниками денсиметра при температурі, що відрізняється від 20 °С, визначають за допомогою таблиці II видавництва стандартів (точність до 0,01).

Більш точні значення густини розчинів (0,001) можна одержати за допомогою пікнометра при 20 °С. За отриманими даними розраховують густину при 20 °С (з урахуванням густини повітря при нормальному барометричному тискові) і знаходять концентрацію етанолу в алкоголеметричній таблиці 1 ДФ XI.

Вміст спирту у водно-спиртовому розчині визначається також рефрактометрично і за величиною поверхневого натягу.

Розведення водно-спиртових розчинів необхідно проводити за об’ємом і за масою. При цьому зручно виходити з рівняння матеріального балансу абсолютного спирту.

Існують формули прийнятні для розрахунків розведення як у масових, так і в об’ємних відсотках. Але слід пам'ятати, що у випадках розведення об'ємів може бути використана тільки концентрація за об'ємом, при розведенні масових кількостей — тільки концентрація за масою.

При розведенні за об’ємом розраховують необхідний об’єм міцного етанолу. Визначення кількості води утруднене через явище контракції, тобто зменшення об’єму суміші води і етанолу проти їхньої арифметичної суми. Тому простіше не розраховувати необхідну кількість води, а до розрахованої кількості міцного етанолу додати воду до необхідного об’єму при температурі 20 °С. Можна також скористатися алкоголеметричними таблицями 3 і 4 ДФ XI.

Облік етанолу. На хіміко-фармацевтичних підприємствах облік здійснюють за об’ємом безводного етанолу при 20 °С, адже склади одержують етанол-ректифікат в об’ємі. У документації вказують температуру в мірнику, показання металевого спиртоміра, концентрацію етанолу (при 20 °С), множника об'ємного вмісту безводного етанолу, об’єму безводного етанолу при 20 °С.

У виробничих умовах етанол розводять переважно за масою (температура при цьому не має значення). Концентрацію етанолу за об’ємом переводять у відсотки за масою і виконують розрахунки у відповідності з формулами або правилом змішування.

Переведення об’єму одержаного етанолу-ректифікату в масу здійснюється зважуванням, а також розрахунково — через абсолютний етанол за таблицею VI, складеною з урахуванням зважування в повітрі (наказ МОЗ СРСР № 580 від 14.12.62 р.).

Зберігається спирт у спиртосховищі фармацевтичного підприємства, що має стандартні мірники, які підлягають перевірці спеціальною службою стандартизації раз на рік. На виробництво етанол відпускається в міру необхідності мірниками. При цьому облік ведуть за масою 96 % -вого (або 95 % -вого) етанолу, за об’ємом етанолу безводного або об’ємом при фактичній концентрації. У зв'язку з цим кількість отриманого і витраченого етанолу перераховують на 96 % -вий етанол або ж об’єм безводного етанолу при 20 °С.

2.4 ХЛОРОФОРМ

Безбарвна, прозора, рухлива рідина з характерним запахом і солодким смаком. Змішується у всіх співвідношеннях зі спиртом етиловим, ефіром. У хлороформі добре розчиняються лікарські речовини, нерозчинні або малорозчинні у воді. Він справляє, як і всі галагенопохідні, наркотичну й дезінфікувальну дію, належить до сильнодіючих речовин.

Хлороформ використовують здебільшого у лікарських формах для зовнішнього застосування, як правило, у комбінації з іншими розчинниками — спиртом етиловим, ефіром, жирними оліями.

2.5 ЕФІР МЕДИЧНИЙ

Хімічна назва — діетиловий етер. Безбарвна, прозора, легкозаймиста із своєрідним запахом, пекуча на смак рідина. Ефір медичний частіше називають просто ефіром. Він розчиняє багато лікарських речовин. Розчиняється в 12 частинах води, змішується в різних співвідношеннях зі спиртом етиловим, хлороформом, петролейним етером, жирними оліями та ефірними маслами. За здатністю розчиняти аналогічний хлороформові — у ньому розчиняються ті ж самі лікарські речовини і приблизно в такій же концентрації, що й у хлороформі.

Пари ефіру отруйні, вони здатні осідати, дуже рухливі і можуть накопичуватися на далекій відстані від джерела випаровування. Температура займання ефіру — 40 °С. Він, як і хлороформ, має наркотичну дію, у неводних розчинах використовується рідко, тільки в комбінації з іншими розчинниками.

2.6 ГЛІЦЕРИН

Безбарвна, схожа на сироп, прозора, гігроскопічна рідина, солодка на смак, нейтральної реакції. Розчиняється у воді, спирті та в суміші спирту й ефіру, але не розчиняється в ефірі, хлороформі та жирних оліях. Гліцеринові розчини легко змиваються водою і мають меншу адсорбцію розчинених речовин.

У фармацевтичній практиці використовують не абсолютний гліцерин, як і спирт етиловий, а розведений водою, із вмістом гліцерину 86—90 % і густиною 1,225—1,235, тобто із вмістом води 12—15 %. Це пов'язано з тим, що безводний гліцерин дуже гігроскопічний і має подразливі властивості.

2.7 ЖИРНІ ОЛІЇ

Являють собою суміші естерів гліцерину і вищих жирних кислот. Зовні це — прозорі або ледь забарвлені маслянисті рідини без запаху або зі слабким характерним запахом. У медичній практиці використовують олії, отримані тільки методом холодного пресування.

Як і всі жири, рослинні олії не змішуються з водою, малорозчинні в спирті етиловому, але легко — в ефірі та хлороформі.

Для приготування лікарських препаратів найчастіше використовують мигдалеву, персикову, маслинову, соняшникову та інші олії. Якість їх регламентована відповідними фармакопейними статтями за певними показниками: в'язкістю, числом омилення, йодним, кислотним, ефірним числами тощо.

Розчинення лікарських речовин у них, як і в гліцерині, доцільно проводити при нагріванні.

Як біологічно нешкідливі та фармакологічно індиферентні, рослинні олії мають невисоку хімічну стабільність. Наявність в їх складі ненасичених жирних кислот є причиною згіркнення. При цьому в результаті окиснення й гідролізу жирів утворюються пероксидні сполуки, альдегіди та інші продукти. Олії набувають неприємного смаку і запаху.

Світло, кисень повітря, волога та різні мікроорганізми підсилюють ці процеси.

2.8 МАСЛО ВАЗЕЛІНОВЕ

Це, власне, фракція нафти. Безбарвна, прозора, масляниста рідина без смаку і запаху, є сумішшю насичених вуглеводнів С10Н22—С15Н32. Змішується у будь-яких співвідношеннях з ефіром, хлороформом, бензином, оліями, крім рицинової, не розчиняється у воді й спирті. За розчинювальною активністю його можна порівняти з рослинними оліями.

Масло вазелінове не всмоктується шкірою і слизовими оболонками, зменшує резорбцію лікарських речовин. Вадою слід вважати те, що при нанесенні на шкіру воно значною мірою перешкоджає її газо- і теплообміну. 3 цієї причини, а також через обмежену розчинювальну здатність використовується рідше, ніж рослинні олії. Більше застосування знаходить у технології м'яких лікарських форм.

2.9 ДИМЕКСИД — ДИМЕТИЛСУЛЬФОКСИД

Сіркоорганічна сполука, похідна сульфату діоксиду. Безбарвна, прозора рідина або безбарвні кристали зі специфічним запахом, дуже гігроскопічні.

Змішується у всіх співвідношеннях із водою, спиртом, ацетоном, гліцерином, хлороформом, ефіром, рициновою олією. Є розчинником лікарських речовин різної хімічної природи.

Інтерес до цього розчинника пов'язаний не лише з його високою розчинювальною здатністю, але і з властивістю легко проникати крізь неушкоджені тканини, проводячи із собою розчинені речовини. Крім того, димексид має знеболювальну, протизапальну і жарознижувальну дію, а також антимікробний ефект. Ці властивості димексиду оцінені в технології рідких та м'яких лікарських форм.

У виробництві рідких лікарських форм як розчинники також використовують поліетиленоксид-400, есилон-4, есилон-5 та ряд інших речовин.

ГЛАВА 3 ВЛАСНА ТЕХНОЛОГІЯ РОЗЧИНІВ

3.1 ВОДНІ РОЗЧИНИ

Водні розчини нестійкі при зберіганні через можливі гідроліз, мікробну контамінацію, окиснення тощо. Тому номенклатура розчинів обмежена і включає лише препарати масового виробництва, придатні для тривалого зберігання. Зараз у фармакопейних статтях встановлено норми мікробного забруднення — не більше 1000 мікроорганізмів і 100 грибків у 1 мл розчину за повної відсутності патогенної мікрофлори.

Терапевтичний ефект при лікуванні водними розчинами можна регулювати, змінюючи ступінь дисоціації та сольватації лікарських речовин додаванням електролітів, ПАР, зміною значення рН і в'язкості.

Технологія їх приготування зводиться до простих операцій розчинення або змішування, очищення і фасування.

Розчин алюмінію ацетату основного. Розчин одержують завдяки хімічній взаємодії речовин за дві стадії. На першій стадії синтезують алюмінію гідроксид із галунів алюмокалієвих і кальцію карбонату; або галунів і натрію карбонату; або алюмінію сульфату і кальцію карбонату; а також алюмінію сульфату і натрію карбонату. На другій стадії алюмінію гідроксид промивають від електролітів і обробляють 30 % -вою оцтовою кислотою.

Препарат також одержують електрохімічним способом, який базується на узагальненій реакції.

Анодом служить листовий алюміній марки А-1, електролітом — 8 % -вий розчин оцтової кислоти. Цим способом одержують чистіший розчин, його густина дорівнює 1,040—1,046.

3.2 СПИРТОВІ РОЗЧИНИ

Номенклатура спиртових розчинів широка і включає: розчини йоду, камфори, ментолу, брильянтового зеленого, метиленового синього; кислоти мурашину, саліцилову, борну; нашатирно-анісові краплі і т. ін.

Розчин йоду 5%-вий. Для приготування розчину беруть 20 масових частин калію йодиду, 50 масових частин йоду кристалічного, води і спирту 95%-вого порівну до 1000 об’ємних частин. В емальований реактор завантажують кристалічний йод, калію йодид і подвійну кількість відносно калію йодиду води очищеної. У концентрованому розчині калію йодиду розчиняється значна кількість йоду. Потім додають приблизно 1/5 спирту етилового і перемішують 15 хв до повного розчинення всіх компонентів. Доливають спирт, що залишився, і потім невеликими порціями — воду, при постійному перемішуванні. Розчин відстоюють і фільтрують.

3.3 ГЛЩЕРИНОВІ РОЗЧИНИ

Розчинення лікарських речовин у гліцерині відбувається при нагріванні або без нього. Це залежить від термолабільності лікарських речовин. Через високу в'язкість гліцерину для зменшення часу розчинення реактори нагрівають до температури 40—50 °С.