11606 (Заместительная терапия при муковисцидозе), страница 3

Протеазы панкреатического сока представлены целым рядом специализированных энзимов: трипсин, химотрипсин, комплекс эрипсина, карбопетидаза, карбонатная оксипептидаза, коллагеназа, эластаза и др. У новорожденных детей хорошая всасываемость и переваривание белков обеспечивается экзо- и эндопептидазами, тем более что уровень химотрипсина у них составляет 50-60% от уровня детей старше 2-х лет, карбопептидазы В - 15-20%, а трипсина - 90-100%. Протеолитические ферменты выделяются в кишечник в неактивном состоянии, что имеет большое биологическое значение поскольку амилаза и липаза представляют собой, как и все энзимы, белки. Вследствие этого присутствие их в одном растворе с протеазами могло бы привести к их разрушению еще в месте образования - в ацинусах поджелудочной железы. Протеолитические ферменты активируются в двенадцатиперстной кишке дуоденазой, энтерокиназой, обеспечивающими ощелачивание и расщепление кислой смеси протеозов, пептонов и частично неизмененного белка до пептидов и аминокислот.

Каждая ацинарная клетка поджелудочной железы способна производить все вырабатываемые железой энзимы. При этом используется универсальный принцип клеточного "конвейера", заключающегося во взаимозаменяемости отдельных клеточных элементов. Этому способствует асинхронная деятельность ацинарных клеток в пределах одного ацинуса и группы ацинусов.

Поджелудочная железа обладает хорошими компенсаторными возможностями. Достаточно сказать, что для полного переваривания жиров достаточно 2/3 паренхимы железы, белков - 1/2, углеводов - 1/10, а для достаточного переваривания - значительно меньшей части ее. Основные клинические проявления экскреторной недостаточности поджелудочной железы (стеаторея и креаторея) возникают при дефиците протеаз и липазы более 90%.

Практикующему врачу нередко приходится иметь дело с патологией экзокринной части поджелудочной железы. Причем недостаточность внешнесекреторной функции может быть первичной или вторичной. Наиболее выраженным проявлением экзокринной недостаточности поджелудочной железы является уменьшение или полное отсутствие секреции ферментов, а также такое нарушение реологии секрета, при котором при нормальном синтезе пищеварительных энзимов вследствие диспории они не достигают места своей реализации. Вследствие этого изменяется процесс пищеварения и нарушается нормальное усвоение питательных веществ.

2.2. Энтеральная секреция

Отвечая задачам переваривания и всасывания пищи, слизистая оболочка кишечника обладает целым набором специализированных клеток, имеющих несомненные признаки экзокринной секреции. Вообще говоря, о слизистой оболочке, трудно провести грань между собственно экзокринными клетками и железами и клетками, не имеющими таковых признаков.

В слизистой двенадцатиперстной кишки пищеварительный сок вырабатывается трубчато-апинозными бруннеровскими железами. Бруннеровские железы выделяют густую бесцветную жидкость слабощелочной реакции, содержащую муцин и пепсиноподобный ферменг, активирующийся соляной кислотой. Кроме того, обволакивая слизистую двенадцатиперстной кишки густым секретом, сок бруннеровских желез выполняет защитную роль.

Слизистая оболочка кишечника густо покрыта ворсинками, между которыми располагаются кишечные (либеркюновы) железы или крипты, вырабатывающие кишечный сок. На дне либеркюновых желез находятся панетовские клетки, в цитоплазме которых содержатся секреторные гранулы. В отличие от взрослых, у детей железы Панета содержатся не только в тонкой, но и в толстой кишке. Кишечный сок содержит большое количество пищеварительных ферментов и мукопротеины. В криптах толстой кишки содержатся бокаловидные клетки, продуцирующие необходимую для увлажнения слизистой оболочки и образования кала слизь.

Согласно экскреторной теории А.М. Уголева внеклеточное пищеварение делится на полостное, или дистантное, и пристеночное, или контактное. Секреция желез желудочно-кишечного тракта обеспечивает, прежде всего, полостное пищеварение, а образование ферментного слоя на апикальных мембранах энтероцитов можно представить как эволюцию морфостатической экскреции. Пристеночное пищеварение осуществляется собственно кишечными ферментами, фиксированными на мембранах микроворсинок. Данный тип пищеварения наиболее характерен для тонкого кишечника. Над апикальными мембранами энтероцитов расположена зона гликокаликса, образованная мукополисахаридными нитями. Наличие кишечных ферментов в гликокаликсе увеличивает поверхность пристеночного пищеварения. Над гликокаликсом расположен непрерывно сменяемый слой слизи, также являющийся продуктом секреции и богатый ферментами.

Сложность регуляции внешнесекреторной деятельности кишечника в полной мере соответствует многообразием секретируемых ею веществ. Состояние транспорта жидкости регулируется содержанием внутриклеточного кальция в цитозоле энтероцитов.

Существенное влияние на секрецию оказывают уровни паракринных инкретов (гормонов) желудочно-кишечного тракта. Так, гастральный ингибирующий пептид, энтероглюкагон и ВИЛ усиливают секрецию тонкой кишки. Из найденных в экстрактах кишки факторах, не идентифицированных как гормоны, дуокринин и энтерокринин обладают стимулирующимм эффектом, в частности на бруннеровы железы.

Спектр заболеваний слизистой кишечника, протекающих с поражением секретирующих желез, весьма обширен. А. В. Фролькис весь комплекс тонкокишечных расстройств, все его интестиналъные и экстраинтестинальные проявления, предлагает обозначать термином "энтеральная недостаточность". Тех, кого интересуют вопросы патологии тонкой кишки, мы отсылаем к монографии автора с аналогичным названием. В рамках данного издания скажем только, что практически вся патология кишечника нуждается в той или иной степени в заместительной терапии ферментами.

3. Показания к заместительной терапии ферментами. Oсложнения.

Показаниям для заместительной ферментной терапии являются заболевания, протекающие с полной или частичной недостаточностью поджелудочной железы и желез кишечника (Табл.1.)

Представления о возможном снижении функциональной активности поджелудочной железы при длительном приеме энзимных препаратов, иногда распространенные как среди пациентов, так и среди врачей, не имеют под собой никакой научной основы и потому выдерживают критики. Напротив, преждевременное прекращение препарата может устранить достигнутый терапевтический эффект, поэтому симптомы болезни возобновляются.

Другая возможная ошибка, подстерегающая интерниста, назначающего заместительную терапию ферментами, заключается в выборе дозы препарата. В самом общем виде рекомендацию относительно дозировки энзимов можно сформулировать следующим образом: доза препарата должна выбираться строго индивидуально, сообразно степени зкзокринной недостаточности пищеварительного тракта у конкретного больного под контролем клинических и параклинических признаков. И, тем не менее, рекомендуемая средняя доза назначается из расчета 8000-10000 FIP.u. липазы/кг массы тела (об активности ферментов в препаратах см. ниже).

Длительное применение заместительной терапии ферментами, особенно в высоких дозах в ряде случаев может приводить к осложнениям. Наиболее серьезным является стриктура толстой кишки. Причина развития стриктуры заключается в длительном использовании высокоактивных средств с содержанием липазы свыше 20000 FEP.u. При этом избыток ферментов неблагоприятным образом воздействует на слизистую толстого кишечника, приводя к стойким морфологическим изменениям. Справедливости ради следует сказать, что современное поколение ферментов типа Креон лишено данного осложнения.

Другим осложнением, также связанным с высокой дозой ферментов, является развитие гиперурикоземии и в связи с этим проявления артроиатии. Данное осложнение также не отмечается при назначении новейшей генерации ферментных препаратов.

4. Объекты исследования

История заместительной энзимной терапии официнальными препаратами началась с применения экстракта поджелудочной железы (панкреатина) в виде порошка. При этом сразу обнаружились недостатки, низкая эффективность вследствие инактивации энзимов кислым желудочным соком, необходимость использования высоких доз, органолептические свойства и др Е. di Magno и соавт. (1977) установили, что при приеме панкреатина только 22% трипсина и 8% липазы достигают тощей кишки в активной форме, необходимой для обработки химуса.

Следующим поколением панкреатических ферментов явились препараты, в которых действующее начало было покрыто системой оболочек (Панзинорм, Фестал, Дигестал и др). Однако их применение также вскоре обнаружило вышеуказанные недостатки и, кроме того, в каждой таблетке или драже появился балласт, что привело к значительному увеличению объема таблетки (более 3 мм) и к существенному ограничению для использования данных средств в педиатрической практике поскольку обломки таблетки травмировали слизистую, а основная часть препарата - ферменты - инактивировались желудочным содержимым. Инактивация панкреатических ферментов кислым желудочным соком привела к необходимости одновременного назначения антисекреторных препаратов - Н₂-блокаторов гистаминовых рецепторов, ингибиторов протоновой помпы и других антацидов.

В последующей генерации энзимных средств эти недостатки удалось преодолеть путем резкого уменьшения объема таблетки (в среднем от 1,2 до 2,0 мм), повышения кислотоустойчивости за счет покрытия действующего начала тонкими полимерными пленками. Первым препаратом данной генерации стал предложенная в середине 70-х годов Панкреаза. Позднее появились Кreon, Prolipase, Cotazym, Ultrasa, Protilase, Панцитрат и др. При этом были на рынок были предложены вариации данных препаратов с различной активностью - от 4000 до 40000 FIP u. липазы. Учитывая достаточно большой ассортимент энзимных препаратов, поставляемых различными фирмами врачу необходимо ориентироваться в оценке активности, выражаемой в европейских и североамериканских единицах. В табл. 2. представлены такие единицы и соотношение между ними.

Обилие препаратов подвигнуло многих исследователей на сравнительные исследования в клинике. Так, M. Otte et al. (1987) сравнивая 14 препаратов пришли к выводу, что лишь 3 из них сохраняют высокую активность в течение 120 минут инкубации при рН 6,6. При этом наиболее предпочтительным средством оказался Кreon. Сопоставление активности Кreon и Prolipase показало преимущества первого: более высокий процент высвобождения липазы при инкубации при рН 5,6 (85,9 и 14,4%); более высокий коэффициент всасывания жира (89,98 и 88,95%) и коэффициент всасывания азота (86,09 и 84,75%).

Кreon является микросферической формой панкреатина из поджелудочной железы свиньи, оптимально сбалансированный по составу липазы, амилазы и протеаз. Микросферы Кreon имеют защитное кислотоустойчивое покрытие, устойчивое к агрессии желудочного сока и заключены в желатиновую капсулу.

Все это позволило добиться создания высокой дозы ферментов вследствие равномерного распределения энзимов в двенадцатиперстной и тонкой кишке и растворения полимерной пленки только в оптимуме рН >5,5. Таким образом, удалось соблюсти стандартные требования, предъявляемые к фармакологическим препаратам, включающие:

• нетоксичность,

• хорошую переносимость,

• отсутствие существенных побочных эффектов,

• оптимум действия в интервале рН 5-7,

• устойчивость к действию соляной кислоты, пепсинов и других протеаз,

• содержание достаточного количества активных пищеварительных ферментов, oбеспечивающих расщепление нутриентов,

• сроки хранения препаратов.

Вместе с тем это позволило использовать данные средства, как у взрослых, так и у детей любой возрастной группы.

При лечении Креоном сохраняется трофическая функция холецистокинина. Как удалось установить, протеиназы Pseudomonas aeruginosa не оказывают ингибирующего действием на ферменты Креона, а применение данного средства существенно не влияет ни на уровень ингибиторов протеаз (α1-ингибитор протеаз и α2-макроглобулин), ни на прирост специфических антител в крови с негативным эффектом для пациентов.

Как указывалось выше Кгеоn лишен такого осложнения, как стриктура толстой кишки. Кроме того, назначение Креона повышает уровень жирорастворимых витаминов в организме.

Помимо гидролитического действия (и благодаря нему) панкреатические ферменты могут купировать болевой синдром, что иллюстрирует рис. 1. Следует указать, что назначение экстрактов панкреатических энзимов необходимо проводить строго индивидуально и доза препарата должна соответствовать степени внешнесекреторной недостаточности железы в отличие от традиционных средневозрастных доз.

Клинический опыт применения Креона обнаружил его аналгезирующее действие, частично за счет того, что панкреатические экстракты активируют опиоидные пептиды, частично за счет способности трипсина снижать уровень холецистокинина в плазме крови.

В последнее время специалистами компании SOLVAY PHARMA созданы новые современные формы ферментных препаратов поджелудочной железы, содержащие минимикросферы (Креон 10000 и Креон 25000), которые считаются препаратами первого выбора в ферментной терапии. При новом процессе производства стало возможным значительно уменьшить размер желатиновой капсулы. Так, размер капсулы препарата Креон 10000, содержащей минимикросферы, в два раза меньше размера капсулы Креон, которая содержит микросферы. Новые формы препарата Креон 10000 и Креон 25000 отвечают всем требованиям, предъявляемым к современному ферментному препарату.

Состав ферментов в физиологической пропорции. Креон 10000 содержит 150 мг панкреатина, что соответствует 8 000 М.ед амилазы, 10 000 М.ед липазы и 600 М.ед протеаз. Креон 25000 содержит 300 мг панкреатина, что соответствует 18 000 М.ед амилазы, 25 000 М.ед липазы и 10 000 М.ед протеаз.

Кислотоустойчивость

Обеспечивается в препаратах Креон 10000 и Креон 25000 благодаря наличию очень эффективной кислотоустойчивой и растворимой в кишечнике оболочки, покрывающей минимикросферы.

Равномерное перемешивание с пищей и одновременный пассаж ее через привратник в двенадцатиперстную кишку. Благодаря новой технологии удалось уменьшить размеры минимикросфер до диаметра 1,0-1,2 мм, что позволило значительно увеличить площадь соприкосновения ферментов с пищевым химусом и, следовательно, повысить эффективность Креона на 25%, а также добиться 100% высвобождения ферментов в двенадцатиперстной кишке Креон назначается врачами чаще, чем его аналоги и, следовательно, его действие является наиболее документированным.