91761 (Клинический фармакологические исследования), страница 2
Описание файла
Документ из архива "Клинический фармакологические исследования", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "медицина" из , которые можно найти в файловом архиве . Не смотря на прямую связь этого архива с , его также можно найти и в других разделах. Архив можно найти в разделе "контрольные работы и аттестации", в предмете "медицина, здоровье" в общих файлах.
Онлайн просмотр документа "91761"
Текст 2 страницы из документа "91761"
Поскольку возможности улучшения проводимости в миокарде фармакологическими средствами недостаточны, при лечении аритмий всех типов средства, замедляющие проводимость и угнетающие автоматизм.
Электрические свойства миокардиальных клеток характеризует потенциал действия. Последний определяется функционированием ионных каналов, пропускающих через мембрану кардиомиоцитов строго определенные ионы с определенной скоростью. При этом ионный канал может находиться в трех состояниях: активации (готовность выпускать ион), инактивации (канал в данный момент проводит ион и закрыт для приема нового иона) и покоя (восстановление после окончания проведения иона).
Этиология
1) Поражения миокарда — дистрофии, миокардиты, кардиосклероз, кардиомиопатии, инфаркт.
2) Нарушения электролитного баланса — изменения содержания в крови калия, кальция, магния.
3)Влияние токсических веществ — оксида углерода (II), бактериальных токсинов, никотина, алкоголя, промышленных токсических веществ.
4) Гипоксемия — сердечная недостаточность, лёгочное сердце
5)Интоксикация лекарственными средствами, например антиаритмическими препаратами, в том числе b - адреномиметиками, сердечными гликозидами.
6) Врождённые аномалии развития проводящей системы сердца — наличие дополнительных проводящих путей.
7) Врождённое удлинение интервала Q–T (синдром Романо–Уорда)
8) Функциональные расстройства нервной системы — неврозы, стресс, ваготония.
9) Органические поражения нервной системы — опухоли мозга, травмы черепа, нарушения мозгового кровообращения.
Импульс с предсердий проходит в желудочки в обход предсердно-желудочкового узла по аномальным предсердным волокнам пучка Джеймса.
Частое сочетание с приступами наджелудочковой пароксизмальной тахикардии или фибрилляцией предсердий, в связи с возможностью кругового движения волны возбуждения (re-entry) по пучку Джеймса и предсердно-желудочковому узлу.
При наджелудочковой экстрасистолии антиаритмические препараты назначаются только при плохой переносимости больными аритмии, а также в случаях, когда наджелудочковые экстрасистолии закономерно инициируют у больного пароксизмы наджелудочковой тахикардии (как профилактика пароксизмальных тахиаритмий).
При этом верапамил является препаратом второго ряда (при неэффективности или невозможности применения р-адреноблокаторов) и особенно эффективен при экстрасистолах, исходящих из АВ-соединения, поскольку воздействует преимущественно на ткани с «медленным» ответом (АВ-соединение).
Верапамил применяется как один из препаратов (наряду с дигоксином и р-адреноблокаторами) для урежения частоты сердечных сокращений перед медикаментозной кардиоверсией пароксизмальной тахисистолической формы ФП (5 мг внутривенно или 80—120 мг внутрь).
Кроме того, он известен как один из наиболее эффективных препаратов для контроля частоты сердечных сокращений.
S.A. Chen при изучении возможных механизмов возникновения пароксизмов ФП показали [4, с. 137], что верапамил, наряду с р-адреноблокаторами способен подавлять эктопическую активность в области легочных вен и тем самым предотвращать пароксизмы ФП.
Проведенный R.L. McNamara мета-анализ исследований по ФП с 1966 по 1998 г. (включая такие исследования высокого методологического уровня, как AFFIRM, RACE, PIAF, STAF) позволил выявить, что наилучший эффект при лечении ФП (на фоне применения антикоагулянтов) дали блокаторы кальциевых каналов и р-адреноблокаторы [4, с. 137].
S. Levy при анализе опубликованных данных высказал мнение, что верапамил наиболее пригоден для лечения ФП в рамках стратегии «контроля ЧСС» (наряду с р-адреноблокаторами), а при возможности кардиоверсии и «контроля ритма» средствами выбора являются препараты I и III классов [4, с. 138].
3. Клиническая фармакология сердечных гликозидов. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики различных препаратов. Показания и противопоказания к применению. Неблагоприятные побочные реакции. Взаимодействие ЛС при комбинированном назначении с препаратами других групп. Методы оценки эффективности и безопасности
Сердечные гликозиды применяют при сердечной недостаточности вследствие сочетания у них трех основных фармакодинамических эффектов: отрицательного хронотропного, нейромодулирующего и положительного инотропного.
За более чем двухсотлетний период применения интерес к этой группе препаратов угасал и снова возрождался [3, с. 336]. До настоящего времени некоторые аспекты клинического использования до конца не изучены [3, с. 336].
Традиционно, сердечные гликозиды подразделяют на полярные (гидрофильные) и неполярные (липофильные). Полярные сердечные гликозиды хорошо растворяются в воде, плохо – в липидах, недостаточно всасываются ЖКТ, незначительно связываются с белками плазмы крови, практически не подвергаются биотрансформации и выделяются в основном почками. К этой группе препаратов относятся строфонтин, коргликон.
По мере снижения полярности гликозиды становятся более липофильными, повышается абсорбция в желудочно-кишечном тракте, в большей степени связываются с белками плазмы крови, подвергаются печеночной биотрансформации.
По степени липофильности в порядке ее нарастания сердечные гликозиды можно распределить следующим образом: ланатозид Ц ‹ дигоксин ‹ метилдигоксин ‹ дигитоксин.
В клинической практике сохраняют свое значение дигоксин, ланатозид Ц и строфантин. Дигитоксин применяют редко в связи с большим Т1/2, а фармакодинамические эффекты коргликона наименее выражены. Применение строфантина ограничено стационарными условиями. Метилдигоксин отличается от дигоксина лучшей всасываемостью, что, однако, существенно не влияет на основные фармакодинамические параметры, поэтому препарат практически не применяют [3, с. 336].
Сердечные гликозиды угнетают Na+, К+, - АТФ азу (натриевый насос) кардиомиоцитов. В результате происходит накопление в цитоплазме ионов натрия, что повышает содержание ионов кальция и стимуляцию взаимодействия нитей актина и миозина.
Основные фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов – положительный и ионотропный, отрицательные дромотропный и хронотропный эффекты. Положительное батмотропное действие проявляется при введении препаратов в субтоксических и токсических дозах (связано с повышением в клетке содержания Ca2+ и снижением К+) [3, с. 337].
Положительное инотропное действие сердечных гликозидов проявляется увеличением силы и скорости сокращения миокарда. В результате усиления сократимости увеличиваются ударный и минутный объемы. Снижение конечного систолического и конечного диастолического объема сердца наряду с повышением тонуса кардиомиоцитов приводит к уменьшению размеров сердца и снижению потребности миокарда в кислороде.
Отрицательное дромотропное действие сердечных гликозидов проявляется повышением рефрактерности предсердно – желудочкового узла, поэтому эти препараты применяют при пароксизмах суправентрикулярных тахикардий и тахиаритмий. При тахисистолической форме фибрилляции предсердий сердечные гликозиды способствуют снижению частоты желудочковых сокращений, удлиняют диастолу, вследствие чего улучшается внутрисердечная и системная гемодинамика. У больных с нарушением предсердно – желудочковой проводимости сердечные гликозиды могут вызывать дальнейшее ее ухудшение вплоть до АВ – блокады и появления приступов Мораньи – Адамса – Стокса.
При синдроме Вольфа – Паркинсона – Уайта сердечные гликозиды, замедляя АВ – проводимость, способствуют проведению импульсов в обход АВ – узла и тем самым провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии.
Отрицательное хронотропное действие сердечных гликозидов характеризуется снижением ЧСС главным образом вследствие снижения автоматизма синусового узла. Повышая тонус блуждающего нерва (в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и каротидного синуса при повышении сердечного выброса), сердечные гликозиды снижают давление в устье полых вен и правом предсердии, что приводит к устранению рефлекса Бейнбриджа, устраняют рефлекторную активацию симпатической нервной системы в ответ на увеличение сердечного выброса.
В последние годы большое значение придают нейромодулирующему действию сердечных гликозидов, развивающемуся при приеме их в низких дозах и связанному с угнетением симпатической нервной системы
(снижение норадреналина в крови). Ингибирование Na+, К+, - АТФазы в клетках эпителия почечных канальцев приводит к уменьшению реабсорбции Na+ к дистальным почечным канальцам возрастает, секреция ренина снижается.
Всасывание дигоксина в ЖКТ в значительной степени зависит от активности транспортного белка энтероцитов гликопротеина Р. Биотрансформация сердечных гликозидов в печени определяется их полярностью – чем выше липофильность, тем активнее они подвергаются метаболизму. Биодоступность дигоксина равна 50-60%, ланатозида Ц – 15-45%. Наибольшим сродством к белкам плазмы крови обладают низкополярные препараты, наименьшим – полярные.
Для сердечных гликозидов характерен большой объем распределения (например, у дигоксина он равен 7 л/кг), то есть они накапливаются в основном в тканях (главным образом в скелетных мышцах). Сердечные гликозиды плохо проникают в жировую ткань. Поэтому для пациентов с ожирением дозу препарата следует рассчитывать, исходя из идеальной, а не реальной массы тела. Приблизительно у 10% пациентов возможен кишечный метаболизм дигоксина под влиянием микрофлоры кишечника, что может быть причиной низкой концентрации препарата в плазме крови.
Показания к применению сердечных гликозидов – сердечная недостаточность и мерцательная аритмия/трепетание предсердий.
В некоторых случаях сердечные гликозиды применяют для профилактики реципрокной узловой предсердно – желудочковой тахикардии. Изучение патогенеза сердечной недостаточности, появление новых лекарственных препаратов, внедрение в клиническую практику принципов терапии, основанной на доказательной медицине, основательно изменили фармакотерапию сердечными гликозидами.
Сердечная недостаточность с синусовым ритмом и мерцательной аритмией. Создание ингибиторов АПФ изменило подходы к терапии, позволяя эффективно лечить пациентов с синусовым ритмом в тяжелом состоянии без назначения сердечных гликозидов.
Осторожность в отношении сердечных гликозидов определяли и результаты клинических испытаний препаратов с положительным инотропным действием. При сердечной недостаточности с мерцательной аритмией сердечные гликозиды продолжали оставаться препаратами выбора. В 1997 году были опубликованы результаты крупного плацебо – контролируемого исследования, в котормо дигоксин не оказывал никакого влияния на прогноз больных. Тем не менее, ослабляя симптомы сердечной недостаточности дигоксин сохраняет свое значение в некоторых случаях заболевания с синусовым ритмом, например, у пациентов с тяжелым течением заболевания, несмотря на применение адекватных доз ингибиторов АПФ, диуретиков и β-адреноблокаторов. В настоящее время β- адреноблокаторы начинают широко использовать при мерцательной аритмии и сердечной недостаточности (сочетают дигоксин с небольшими дозами метопролола, карведилола и бисопролола с их последующим постепенным увеличением, затем по мере снижения ЧСС дозу дигоксина уменьшают вплоть до полной отмены препарата).
Для более быстрого снижения Сss предусмотрен режим нагрузочной дозы (дигитализация) сердечного гликозида с переходом на поддерживающую дозу. По принципам клинической фармакологии дигитализация являлась обязательным этапом лечения сердечной недостаточности. В настоящее время дигитализацию используют редко в связи с невозможностью прогнозирования индивидуальной чувствительности пациента к препарату. Кроме того, новые подходы к терапии сердечными гликозидами (применение нитратов, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов типа 2 ангиотензина II, добутамина, допамина) позволяют стабилизировать состояние больного без насыщения его сердечными гликозидами. Также необходимо учитывать наличие различных факторов риска гликозидной интоксикации при сердечной недостаточности (нарушение электролитного равновесия, прием препаратов, повышающих содержание сердечных гликозидов в плазме крови) [3, с. 341].
Абсолютное противопоказание к применению сердечных гликозидов – гликозидная интоксикация. Относительные противопоказания – синдром слабости синусового узла и АВ – блокада I – II степени (опасность усугубления дисфункции синусового узла и дальнейшего замедления проводимости по предсердно – желудочковому узлу), желудочковые нарушения ритма, мерцательная аритмия в сочетании с синдромом Вольфа – Паркинсона – Уайта, синусовая брадикардия.
Нецелесообразно применение сердечных гликозидов при сердечной недостаточности без нарушения систолической функции левого желудочка (гипертрофической кардиомиопатии, аортальном стенозе, митральном стинозе с синусовым ритмом, конструктивном перикардите) [3, с. 342].
Гликозидная интоксикация развивается у 10-20% пациентов, принимающих эти лекарственные средства, что обусловлено малой широтой терапевтического действия сердечных гликозидов (токсические дозы препаратов превышают оптимальные терапевтические не более чем в 1,8-2 раза) [3, с. 342].