НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ

І РАДІОБІОЛОГІЇ ім. Р.Є.КАВЕЦЬКОГО

МОТУЗЮК ІГОР МИКОЛАЙОВИЧ

УДК: 618.19-006.66-085:615.832

ЗАСТОСУВАННЯ ЛОКАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕРМІЇ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім.О.О.Богомольця

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор

Щепотін Ігор Борисович, завідувач кафедри онкології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, Директор ДУ «Національний інститут раку» МОЗ України

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор

Смоланка Іван Іванович, керівник науково-дослідного відділур пухлин молочної залози ДУ «Національний інститут раку» МОЗ України;

- доктор медичних наук

Бородай Наталія Володимирівна, провідний науковий співробітник відділу механізмів протипухлинної терапії Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України.

Захист відбудеться «23» квітня 2008 року о 15.00 на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.155.01 в Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім.Р.Є.Кавецького НАН України (03022, м.Київ, вул. Васильківська, 45).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України (03022, м.Київ-22, вул. Васильківська, 45).

Автореферат розісланий «22» березня 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат біологічних наук Л.М. Шлапацька

Загальна Характеристика роботи

Актуальність проблеми. Рак молочної залози (РМЗ) – найпоширеніше онкологічне захворювання у жінок. За даними ВООЗ, щороку в усьому світі діагностують понад 1 млн. нових випадків захворювання на РМЗ і більше ніж 300 тис. хворих помирає протягом року. В структурі смертності від онкологічних захворювань РМЗ посідає друге місце, поступаючись лише раку легені, а у жінок віком від 49 до 59 років – перше (Білинський Б.Т, 2001; Mincey B.A., 2002). В Україні РМЗ з середини 90-х років постійно займає перше місце в структурі онкологічної захворюваності серед жіночого населення (Шалимов С.А., 2001; Гуслицер Л.Н., 2002). В середньому показник захворюваності на РМЗ по Україні становить 73,1 на 100 тис. жіночого населення, найвищий же в Києві – 81,3 (Федоренко З.П., 2006). Що стосується країн Західної Європи та Америки, то смертність від РМЗ досягає 20% в структурі загальної смертності від онкологічних захворювань у жінок (Jemal A., 2002).

Сучасна тактика лікування хворих на РМЗ базується на використанні комплексного впливу, який включає хірургічне втручання, променеву терапію, хіміотерапію та гормонотерапію.

Серед хворих з вперше діагностованим РМЗ, пацієнтки з ІІА та ІІБ стадіями становлять понад 50%, серед яких майже у 80% виконується радикальна мастектомія (РМЕ) і лише у 20% органозберігаюча операція (ОЗО). Це пов'язано з невідповідністю розміру молочної залози та пухлини, існуванням метастазів у реґіонарних лімфатичних вузлах, що обумовлює застосування неоад’ювантного лікування у вигляді передопераційної променевої та хіміотерапії.

Якщо зважити, що РМЗ значно відрізняється за експресією рецепторів гормонів, і якщо до цього додати гетерогенність пухлини, до складу якої входять клони клітин з різними біологічними властивостями та чутливістю до всіх видів консервативної терапії, то зрозуміло, що вибір стратегії та тактики лікування хворих на РМЗ представляє собою дуже складну та багатокомпонентну задачу (Летягин В.П., 1998; Кулик Г.И., 2002). В той же час, різниця в індивідуальній ефективності (за термінами виживаності, відсутності рецидивів) уніфікованого протирецидивного лікування (променева- та хіміотерапія) вказує на наявність можливостей організму в боротьбі з хворобою, що передбачає пошук засобів та методів, які б доповнювали таке лікування, насамперед через застосування модифікуючих факторів, які, як правило, призводять до поліпшення безпосередніх результатів лікування (збільшується число позитивних відповідей на проведену хіміотерапію) (Mincey B.A., 2002).

Враховуючи постійно зростаючу кількість випадків захворювання на РМЗ, лікування таких хворих залишається найбільш актуальною проблемою в Україні та світі. Проводиться пошук шляхів по удосконаленню існуючих методик лікування, а саме впровадження нових хіміопрепаратів та їх схем дозування, режимів променевої і гормонотерапії. Постійно ведеться боротьба не тільки за життя хворої на РМЗ жінки, але й за покращення якості її життя, що реалізується виконанням ОЗО. Якість життя жінки на сучасному етапі розвитку медицини займає одне з провідних місць і в свою чергу підштовхує лікарів до проведення неоад'ювантної хіміо- та променевої терапії, пошуку нових схем лікування через застосування різних модифікаторів.

Найбільш потужним модифікатором хіміо- та променевої терапії на теперішній час є локальна гіпертермія (ЛГ). При цьому слід зазначити, що при лікуванні хворих на РМЗ в комбінації з ЛГ переважно застосовується променева терапія, тоді як протипухлинну ефективність неоад'ювантної хіміотерапії в умовах ЛГ не вивчено. В той же час відомо, що застосування ЛГ призводить до більш вираженого лікувального патоморфозу в пухлині, зменшення мієлосупресивного та кардіотоксичного впливу, запобіганню розвитку фіброзу легені при променевій терапії.

Незважаючи на те, що має місце цілий ряд невирішених питань щодо клінічного застосування гіпертермії в онкології (контроль температури в пухлині, рівномірний прогрів усього об’єму пухлини, особливо глибоко розташованих) вона визнана одним з потужних модифікаторів хіміотерапії та опромінення у порівнянні з іншими фізичними та хімічними модифікаторами. Впровадження в клінічну практику гіпертермічної установки "Termotron RF-8" (Yamamoto Vinita Co. Ltd., Японія), яка працює з частотою 8 МГц, дозволило вирішити низку проблем, зокрема досягти максимально можливої рівномірності та глибини розповсюдження температури у пухлині.

З огляду на викладене та обмежену кількість досліджень комбінованого використання ЛГ та хіміотерапії при лікуванні хворих на РМЗ, з метою покращення результатів стандартного лікування було розроблено методику та проведено клінічне дослідження по застосуванню неоадґювантної поліхіміотерапії (НПХТ) в умовах ЛГ на передопераційному етапі лікування хворих на РМЗ ІІ-ї стадії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана в рамках наукового супроводу державних цільових програм за рахунок коштів Державного бюджету України (код 2301040) на виконання Державної програми «Онкологія» на 2002-2006рр. за темою: «Відкрите рандомізоване контрольоване дослідження оцінки ефективності комплексного лікування хворих на рак молочної залози» (№ держреєстрації 0105U003571). Робота є фрагментом комплексної НДР кафедри онкології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця за темою: «Етіо-патогенетичне обґрунтування органозберігаючого лікування раку шийки матки та раку молочної залози» (№ держреєстрації 0107U010854).

Мета дослідження - підвищення ефективності лікування хворих на рак молочної залози шляхом проведення неоад'ювантної хіміотерапії в умовах локальної гіпертермії.

Задачі дослідження.

1. Розробити спосіб хіміотерапевтичного лікування хворих на РМЗ з використанням ЛГ на передопераційному етапі.

2. Дослідити переносимість та можливі ускладнення при застосуванні ЛГ у хворих на РМЗ.

3. Визначити клінічний ефект (часткова та повна регресія пухлини) проведеної неоад'ювантної поліхіміотерапії (НПХТ) в умовах ЛГ та без неї.

4. Визначити вплив ЛГ в неоад'ювантному режимі на обсяг оперативного втручання (відсоток органозберігаючих операцій).

5. Вивчити вплив застосування ЛГ на лікувальний патоморфоз.

6. Провести порівняльний аналіз показників ефективності лікування (загальної та безрецидивної виживаності) при використанні хіміотерапевтичного лікування на фоні ЛГ та без неї .

Об’єкт дослідження: 176 хворих на РМЗ ІІ стадії (Т_1-2N₁М₀).

Предмет дослідження: клінічні, клініко-лабораторні показники у хворих на РМЗ, результати комплексного лікування хворих на РМЗ за стандартними методами та такими ж з використанням ЛГ.

Методи дослідження: клінічні – оцінка ефективності лікування на підставі визначення безпосередніх результатів та показників виживаності хворих; гістологічні - для визначення гістологічного типу пухлини, лікувального патоморфозу в пухлині; біохімічні – для оцінки впливу лікування на функцію печінки та нирок. Математичну обробку результатів проводили з використанням t-критерію Ст’юдента та, в окремих випадках, точного методу Фішера, коефіцієнтів кореляції (r) з використанням пакету MS Excel Analysis ToolPak.

Наукова новизна. Вперше розроблена методика проведення НПХТ в умовах ЛГ, яка індукувалась методом ємкісного нагріву, в передопераційному лікуванні хворих на РМЗ II стадії (Т_1-2N₁М₀). Показано, ЛГ у поєднанні з традиційною ПХТ не підвищує частоту побічних ефектів цитостатиків. Встановлено, що зазначений комбінований метод сприяє збільшенню частки виконання ОЗО на 19,2±5,2% у порівнянні з лікуванням без гіпертермії. Доведено, що застосування ЛГ у поєднанні з ПХТ сприяє підвищенню частоти часткової та повної регресії пухлини на 29,3±6,0%. Запропонована методика ЛГ посилює цитостатичний вплив хіміотерапії, що дозволяє отримати лікувальний патоморфоз ІІІ-IV ступенів у більшій кількості пухлин (на 32,8±6,2% більше у порівнянні з такою у хворих, які не отримували ЛГ). Доведено, що застосування ЛГ на передопераційному етапі лікування хворих на РМЗ з використанням ПХТ сприяє збільшенню загальної трирічної виживаності на 6,4±3,4% та збільшенню тривалості безрецидивного періоду на 5,1±2,2 місяця.

Практичне значення роботи. Розроблено методику застосування ЛГ в комплексному лікуванні хворих на РМЗ ІІ стадії, проведено її клінічну апробацію в клініці кафедри онкології НМУ імені О.О.Богомольця на базі Київської міської онкологічної лікарні.

Отримані результати показали, що застосування ЛГ в комплексному лікуванні хворих на РМЗ не супроводжувалося ускладненнями і алергічними реакціями, суттєво не впливало на загальний стан хворих і водночас сприяло покращенню результатів протипухлинного лікування. В сукупності це обґрунтовує перспективність використання ЛГ за допомогою гіпертермічної установки Тermotron RF-8 (Yamamoto Vinita Co. Ltd., Японія), що працює з частотою 8 МГц в комплексному лікуванні хворих на РМЗ II стадії.

За результатами роботи отримано деклараційний патент України (№ U200510981 від 21.11.05).

Особистий внесок здобувача. Автор провів збір та аналіз наукової літератури за темою дисертації; виконав патентно-ліцензійний та інформаційний пошук. Запропонував та впровадив в практику спосіб лікування хворих на РМЗ із застосуванням ЛГ на передопераційному етапі лікування. Безпосередньо приймав участь в клінічному обстеженні та лікуванні тематичних хворих, особисто прооперував 49 хворих на РМЗ. Зібрав та сформував групи досліджуваних хворих, виконав вибірку матеріалу, вивчив медичні карти стаціонарних хворих, провів статистичну обробку даних. Дисертант сформулював основні наукові положення дисертаційної роботи, висновки та практичні рекомендації.

Апробація роботи. Основні наукові положення дисертації були представлені та обговорені на: ІХ Російському онкологічному конгресі (м. Москва, 2005р.); VІІ науковій конференції молодих учених “Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології” (м. Київ, 2006 р.); ХІ з'їзді онкологів України (м. Судак, АР Крим, 2006 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових робіт, з них 3 статті у фахових журналах, рекомендованих ВАК України, сім тез в матеріалах конференцій та зїздів, отримано 1 патент на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Основний текст дисертації викладено на 119 сторінках друкованого тексту. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, двох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Список літературних джерел містить 262 найменування (85 українською та російською мовами, 177 - іноземними). Робота ілюстрована 36 таблицями та 24 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ