91403 (679925), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Матеріали та методи дослідження. Робота виконана в межах відкритого рандомізованого контрольованого дослідження. Хворі, що були включені в дослідження пройшли подвійну сліпу рандомізацію в співвідношенні один до двох за допомогою методу «конвертів» (пацієнти самостійно обирали один з трьох конвертів, в якому знаходилась схема лікування). В дисертаційній роботі викладені результати лікування 176 хворих, у яких простежена трирічна виживаність. Програма досліджень була схвалена комісією з біоетики НМУ ім. О.О. Богомольця МОЗ України, всі хворі були сповіщені про проведення дослідження та дали свою згоду.
Основну групу склали 57 хворих на РМЗ, контрольну – 119, які лікувались з вересня 2004 року по грудень 2005 року. Групи порівняння були стратифіковані за віком, стадією захворювання, гістологічним типом РМЗ, ступенем диференціювання пухлини, кількістю лімфатичних вузлів, вражених метастазами, розташуванням пухлини в молочній залозі, протоколами стандартного протипухлинного лікування.
Віковий склад пацієнток основної групи в середньому становив 53,2±2,3 року (р>0,05 у порівнянні з контрольною групою): 19 хворих, що становить 33,3±6,2% (р>0,05) знаходились в передменопаузальному періоді, та 38 хворих (66,7±6,2%, р>0,05) – в менопаузальному. Щодо контрольної групи, то середній вік хворих був в межах 53,3±1,6 року, в тому числі пацієнток перед менопаузою – 42 хворі та в менопаузі – 77 хворих, що становить відповідно 35,3±4,4% та 64,7±4,4%.
Що стосується вікового складу відносно стадійності процесу, то розподілення відбулося таким чином: хворих на РМЗ IIА (T1N1M0) стадії було 15, що становить 26,3±7,5% (р>0,05) від загальної кількості основної групи. З них із збереженою менструальною функцією – 4 хворих (26,7±3,9%, р>0,05) та в менопаузальному періоді – 11 хворих (73,3±3,9%, р>0,05). В контрольній групі при стадії IIА (T1N1M0) загальна кількість хворих – 30 (25,2±4,0%), серед яких 9 (30,0±8,4%) перед менопаузою і 21 (70,0±8,4%) - в менопаузі.
Кількість хворих, пролікованих при захворюванні на РМЗ IIБ стадії (T2N1M0), в основній групі складала 42 (73,7±7,5%, р>0,05), з них перед менопаузою 15 (35,7±6,5%, р>0,05) та в менопаузі – 27 (64,3±6,5%, р>0,05). В контрольній групі розподілення відбувалось наступним чином: загальна кількість спостережень становила 89 (74,8±4,0%, р>0,05), з них пацієнток перед менопаузою – 33 (37,1±5,1% ), в менопаузі – 56 (62,9±5,1%).
Середній вік хворих в залежності від стадії захворювання на РМЗ в основній групі стадії IIА (T1N1M0) становив 53,0±5,2 року (р>0,05), при цьому у хворих перед менопаузою – 40,3±7,3 року (р>0,05), а в менопаузальному періоді – 57,6±3,8 року (р>0,05). Вік хворих в контрольній групі становив 57,9±3,1 року, з них у пацієнток перед менопаузою – 44,2±2,9 року, а в менопаузі – 59,4±2,4 року. При розподіленні хворих IIБ стадії (T2N1M0) захворювання середні показники віку були такими: в основній групі – 53,3±2,6 року (р>0,05), в тому числі перед менопаузою – 44,5±2,8 року (р>0,05), в менопаузі – 58,0±2,1 року (р>0,05); в контрольній групі – 57,3±2,0 року, серед яких у пацієнток перед менопаузою – 42,6±2,0 року, в менопаузі – 58,7±1,3 року.
За гістологічним варіантом найбільш численним був інфільтруючий протоковий варіант раку молочної залози, який склав у основній групі 41 випадок, що становить 72,0±5,9% (р>0,05), а в контрольній групі – 92 випадка (77,3±3,8%). Друге місце за частотою зайняв інфільтруючий дольковий варіант РМЗ, що становив відповідно 8 випадків (14±4,6%, р>0,05) та 18 (15,1±3,3%) - в групі контролю. В групу “інші” занесено слизовий, медулярний, залозистий та неінфільтруючий внутрішньопротоковий варіанти РМЗ, які спостерігались у 8 випадках (14±4,6%) в основній групі та 9 випадках (7,6±2,4%) в контрольній групі (р>0,05).
Щодо ступеня диференціювання пухлин, то в обох групах переважали помірнодиференційовані пухлини (G2), які складали 75,4±5,7% (р>0,05) в основній групі та 76,4±3,7% в контрольній групі. Кількість високодиференційованих пухлин (G1) в основній групі становила 5 випадків (8,8±3,7%, р>0,05), в контрольній – 8 випадків (6,7±2,3%). Низькодиференційовані пухлини (G3) спостерігалися в основній групі у 9 випадках (15,8±4,8%), а в контролі – у 16 випадках (14,3±3,1%). Недифереційований рак (G4) в основній та контрольній групах не спостерігався. Кількість хворих основної групи без уражених метастазами лімфатичних вузлів становила 18 випадків (31,6±6,1%, р>0,05), в контрольній групі – 36 випадків (30,2±4,2%). У 21 хворого (36,8±6,3%, р>0,05) основної групи визначено ураженими метастазами до трьох лімфатичних вузлів, а в контрольній групі – у 38 (31,9±4,3%) хворих. Метастази у чотирьох і більше лімфатичних вузлах виявлені у 18 випадках (31,6±6,1%, р>0,05) основної групи, та у 45 (37,8±4,4%) - в контрольній.
Найбільш часто у хворих основної групи пухлина була розташована в верхньо-зовнішньому квадранті – 39 випадків (68,4±6,1%, р>0,05), тоді як в контролі - 68 випадків ( 57,1±4,5%, р>0,05). На другому місці за локалізацією пухлини був центральний квадрант молочної залози. Так, в основній групі було 8 випадків (14±4,6%) (р>0,05), а в контрольній групі - 23 випадка (19,3±3,6%) пухлин.
Пацієнтки після встановлення та морфологічної верифікації діагнозу були рандомізовані на 2 групи: хворі контрольної групи отримали два курси НПХТ за схемою FАС, основної групи - ідентичні два курси НПХТ, але на тлі ЛГ, яка була спрямована на пухлину та зони реґіонарного лімфовідтоку одночасно з введенням хіміопрепаратів. Методика внутрішньовенної поліхіміотерапії полягала у введенні хіміопрепаратів у венозне русло шляхом пункції ліктьової вени. До схеми НПХТ включали такі препарати: доксорубіцин 30 мг/м2, флуороурацил 400 мг/м2, циклофосфаміда 300 мг/м2 або 400 мг/м2 в залежності від дня введення хіміопрепаратів. Курси НПХТ проводили внутрішньовенно на 1, 4 та 8 добу, що обумовлено сеансами ЛГ. Інтервали між курсами становили 3 тижні. Хворі основної групи отримали шість сеансів ЛГ, тривалість кожного сеансу ЛГ становила 60 хвилин. Температура в пухлинному вогнищі становила в середньому 42-43˚С та вимірювалась датчиками, які надані до установки. Контроль температури у пухлині здійснювався на протягом усього сеансу, а потрібна температура у пухлині підтримувалась автоматично.
Для оцінки розмірів, структури первинної пухлини та реґіонарних лімфатичних вузлів хворим перед початком лікування була проведена маммографія у фронтальній, сагітальній площинах та комплексне ультрасонографічне дослідження. Через два тижні після закінчення НПХТ хворі повторно обстежувались.
Оцінку ефективності лікування хворих проводили за принципами RECIST (Response evaluation criteria in solid tumor). В залежності від відсотку регресії пухлини ефективність лікування оцінювалась як повна, часткова регресія, стабілізація або прогресування хвороби.
Обсяг оперативного втручання обирали на підставі отриманих даних клінічної ефективності передопераційної терапії та досягненні чистоти країв інтраопераційної резекції.
У випадку прогресування чи стабілізації хвороби хворим була виконана радикальна мастектомія (РМЕ) за Мадденом (вражені метастазами лімфатичні вузли І та ІІ-го порядків) або за Пейті (вражені метастазами лімфатичні вузли І, ІІ та ІІІ-го порядків). У випадку повної або часткової регресії пухлини хворим була виконана ОЗО (квадрантектомія або лампектомія з реґіонарною лімфатичною дисекцією). Хворим, у яких інтраопераційно не було досягнуто чистоти країв резекції, виконувалась РМЕ.
Проведено оцінку якості життя у хворих основної групи, у 20 хворих яким виконана РМЕ та у 20 хворих із ОЗО. Якість життя оцінена за шкалою EORTC QLQ-C30 (version 3.0).
Ступінь пошкодження пухлини оцінювали гістологічним методом. Суть метода базується на морфологічному аналізі пошкоджень пухлини, що виникають при дії протипухлинної терапії (Лавнікова Г.О., 1978).
Біохімічним методом визначали вміст у крові загального білка, загального білірубіну, азоту сечовини, сечовини, глюкози та активність аланінамінотрансферази і аспартатамінотрансферази, здійснювали тимолову пробу.
Хворим обох груп проведено 6 курсів ад’ювантної поліхіміотерапії (АПХТ) за схемою FАС. Перший курс проведення АПХТ розпочинали на 7–10-й день після оперативного втручання, враховуючи загальний стан пацієнтки та показники аналізу периферічної крові. Другий курс АПХТ проводили через 28 днів після 1-го дня попереднього циклу АПХТ. Третій, четвертий, п'ятий та шостий курси АПХТ проводили після закінчення післяопераційного курсу променевої терапії (дистанційний метод в режимі дрібного фракціонування, сумарна вогнищева доза 40-45 Гр).
Клінічними критеріями оцінки ефективності лікування були: частота виникнення ремісії, її тривалість і 3-річна виживаність хворих, яку оцінювали за методом Каплана-Мейєра (ВООЗ, 1998). Статистична обробка одержаних результатів проведена за допомогою програми STATISTIKA 6.0 (StatSoft Inc., 1994-2001-www.statsoft.com).
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
На першому етапі роботи було вивчено вплив ЛГ на клініко-лабораторні показники та розвиток ускладнень. Встановлено, що застосування ЛГ не викликає негативних змін в гемограмі, лейкоцитарній формулі, коагулограмі та біохімічних показниках крові. Характер змін клініко-лабораторних показників (загалом досліджено 20 показників) в контрольній та основній групах під час передопераційного лікування можна розцінити як такий, що відображає відповідну фізіологічну реакцію організму на проведену НПХТ.
У хворих основної групи за час передопераційного лікування рівень еритроцитів знизився на 0,6Ч1012/л, а в контрольній - на 0,9Ч1012/л (р>0,05).
Рівень гемоглобіну після передопераційного лікування у хворих основної групи знизився на 10±2,6г/л, тоді як у хворих контрольною групи - на 14±2,4г/л (р>0,05).
Кількість лейкоцитів у хворих основної групи, після першого курсу НПХТ зменшилась з 6,1±0,3Ч109/л до 4,9±0,3Ч109/л і після другого курсу - до рівня 4,2±0,3Ч109/л (р<0,05), тоді як у хворих контрольної групи кількість лейкоцитів після першого курсу НПХТ зменшилась з 6,5±0,4Ч109/л до 4,6±0,6Ч109/л і після другого курсу НПХТ знизилась до рівня 4,2±0,3Ч109/л (р<0,05). Таким чином, рівень лейкоцитів після неоад'ювантного лікування знизився у хворих основної групи на 1,9±0,3Ч109 /л, а в контрольній групі на 2,3±0,3Ч109/л (р>0,05).
Концентрація загального білка плазми крові у хворих основної групи поступово зменшилась від вихідного рівня 74,5±0,9г/л до 69,2±0,7г/л після першого курсу НПХТ і до 65,4±1г/л після другого курсу НПХТ (р<0,05). У хворих контрольної групи концентрація загального білка плазми крові теж знижувалась від вихідного рівня 74±0,9г/л до 68±1,2г/л після першого курсу НПХТ і 64±0,7г/л після другого курсу НПХТ (р<0,05).
Ускладнення, які спостерігалися при проведенні НПХТ в умовах ЛГ, були в основному пов'язані з загальнотоксичним впливом хіміопрепаратів. Також мала місце незначна гіперемія шкіри молочної залози в зоні дії ЛГ, яка зникала протягом 2-3 годин після закінчення сеансу ЛГ. Під час проведення НПХТ у хворих основної та контрольної груп ми не спостерігали виражених ознак системної токсичності. Основними побічними ефектами після проведення поліхіміотерапії були нудота та блювота, алопеція та гематологічні симптоми – лейкопенія І ступеня. Так, нудота у хворих основної групи була відмічена у 30 випадках (52,6±6,5%), в контролі – у 66 випадках (55,5±4,4%, р>0,05); блювота серед хворих основної групи – у 9 випадках (15,8±4,7%), в контролі – у 22 випадках (18,5±3,6%, р>0,05). Алопеція відмічена у 32 хворих (56,1±6,6%) основної групи, та у 73 хворих (61,3±4,5%, р>0,05) контрольної групи. Отже, загальна кількість ускладнень у хворих обох груп була майже однакова (р>0,05).
Проведення курсів НПХТ в умовах ЛГ не викликало негативних змін показників гемограми, коагулограми та біохімічних показників крові. Відмічена тільки тенденція до більш повільного зниження рівня загального білка крові після проведення курсів НПХТ в умовах ЛГ у порівнянні з контрольною групою. Застосування ЛГ не призводило до статистично достовірного збільшення частоти ускладнень НПХТ. Отримані результати дослідження підтвердили безпечність гіпертермії для нормальних тканин та для всього організму хворих на РМЗ.
Нами був оцінений вплив ЛГ на розвиток післяопераційних ускладнень.
Післяопераційні ускладнення в основній групі виявлені у 15 (26,3±5,8%) хворих (р>0,05). З них сероми становили 13 випадків (22,8±5,5%, р>0,05). Середній об’єм серозних виділень в даній групі склав 254,0±20,9 мл (р>0,05). В одному випадку (1,7%) відмічена інфільтрація в ділянці рани без гнійних виділень.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
