90127 (Нейроэндокринная регуляция иммунного ответа)

НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА

ВВЕДЕНИЕ

Иммунный ответ организма - процесс высоко специфический, однако его интенсивность неспецифически регулируется нейрогуморальным способом.

На современном этапе исследований нейрогуморальной регуляции происходит анализ ее механизмов, изучаются возможные мишени нейрогуморальных воздействий, нервные и гуморальные компоненты их передачи, причем в последние годы арсенал гуморальных факторов, участвующих в реализации связи между нервной и иммунной системами существенно увеличился, что обусловлено обнаружением роли в этом процессе регуляторных пептидов.

В целостном организме работа иммунной системы коррегируется мозгом. К структурам мозга, модулирующим интенсивность иммунного ответа относят такие зоны, как заднее гипоталамическое поле, переднее гипоталамическое поле, гиппокамп, ретикулярная формация среднего мозга, ядра шва, миндалины.

Вегетативная нервная система, ее симпатический и парасимпатический отделы, может участвовать в реализации центрально обусловленных изменений интенсивности иммунных реакций. Эта передача, по-видимому, может осуществляться через нейромедиаторы, которые воспринимаются рецепторами, расположенными на лимфоидных клетках, и через систему вторичных передатчиков - циклических нуклеотидов - изменяют метаболизм и функциональную активность лимфоцитов.

Центральная модуляция функций иммунной системы может осуществляться, разумеется, и через эндокринную систему, т.е. посредством центрально обусловленных изменений уровня различных гормонов в крови.

Пути и механизмы регуляции иммунного ответа.

Гормональные, нервные и нервнопептидные пути относят к основным способам передачи модулирующих сигналов от головного мозга к иммунной системе. Нервная и гуморальная регуляция осуществляется с помощью нейромедиаторов, нейропептидов и гормонов.

Каковы же их пути воздействия на иммунные клетки? Известно, что как строма, так и паренхима лимфоидных органов снабжена нервами симпатической и парасимпатической системы. Нейромедиаторы и нейропептиды достигают органов иммунной системы с помощью аксоплазматического транспорта, т.е. по аксонам симпатических и парасимпатических нервов.

Гормоны же выделяются эндокринными железами непосредственно в кровь и доставляются к органам иммунной системы.

Действие гормонов, нейромедиаторов и пептидов непосредственно на клетки происходит при их связывании с рецепторами клетки на мембране, в цитоплазме или ядре.

Существуют две основные клеточные регуляторные системы. Одна из них контролируется стероидными и тиреоидными гормонами. Свободные молекулы этих гормонов диффундируют в клетки и связываются с цитоплазматическими рецепторами. Затем гормонорецепторный комплекс связывается с определенными участками хроматина и влияет на синтез мРНК и определенных белков.

В отличие от преимущественно ядерных эффектов стероидных гормонов, пептидные гормоны и нейромедиаторы взаимодействуют с рецепторами, расположенными на мембране и регулирующими ферментативные системы мембраны и цитоплазмы. Это ведет к изменению мембраной проницаемости для ионов кальция. Они поступают внутрь, образуют комплекс с белком кальмодулином и активируют АЦ (аденилатциклазу) и ГЦ (гуанилатциклазу). Это одни из важнейших мембранных ферментов, катализирующих образование цАМФ (аденозинмонофосфата) и цГМФ (гуанозинмомнофосфата), которые, в свою очередь, запускают цепь ферментативных реакций, влияющих на функциональную активность клетки. Активацию системы цАМФ связывают с подавлением функций лимфоидных клеток, а активацию системы цГМФ со стимуляцией их функций.

Нейроиммунное взимодействие.

В последнее десятилетие выявлены конкретные медиаторы, с помощью которых реализуется взаимосвязь между иммуннокомпетентными и нервными клетками. Открытие иммунномодулирующих свойств нейропептидов позволило существенно дополнить представление о механизмах передачи сигналов от нервной системы к иммунной. На иммуннокомпетентных клетках обнаружены рецепторы ко многим известным нейропептидам, что доказывает их участие в реализации эфферентного звена нейроиммунного взаимодействия.

Симпатический отдел вегетативной нервной системы и регуляция иммунного ответа.

Известно, что лимфоидные органы богато снабжены нервами СО ВНС. Катехоламины, выделяющиеся нервными окончаниями, способны воздействовать на пролиферацию и дифференцировку иммуннокомпетентных клеток через специфические рецепторы, расположенные на их клеточной мембране. В то же время имеются данные о том, что в лимфоидных органах содержатся клетки, которые по своим гистохимическим и иммунногистохимическим свойствам могут быть отнесены к АПУД-системе. АПУД-система - это специализированная система, которые располагаются практически во всех жизненно важных органах, участвуют в поддержании гомеостаза на органном уровне путем выработки биогенных аминов и пептидных гормонов. Спектр продуцируемых ими биологически активных веществ в органах иммунной системы выглядит следующим образом:

а) тимус - серотонин, мелатонин, катехоламины;

б) костный мозг - серотонин, мелатонин, СТГ (соматотропный гормон);

в) селезенка - гистамин, серотонин;

г) лимфоузлы - гистамин.

Выработка указанных биологически активных веществ подразумевает возможность их воздействия на расположенные рядом иммуннокомпетентные клетки, в частности, те из них, на мембране которых экспрессированы адренорецепторы. Следовательно, возможное регулирование пролиферации и дифференцировки этих клеток клетками АПУД-системы, видимо, принципиально сходно с соответствующими эффектами катехоламинов, продуцируемыми симпатическими нервными окончаниями. Тем более, что в процессе иммунизации экспериментальных животных количество "апудоцитов" и синтезируемых ими биологически активных веществ существенно меняется.

Новый подход к оценке роли апудоцитов в иммунной системе связан с более глубоким изучением секреторной активности клеток в органх иммунитета. Речь идет о субпопуляции лимфоцитов - естественных киллерах (NK). По своим морфологическим характеристикам эти клетки относят к категории больших гранулярных лимфоцитов. Они способны оказывать цитотоксический эффект на клетки с чужеродной антигенной структурой. Особое значение NK-клетки приобретают при опухолевом процессе. Клетки в состоянии злокачественной трансформации, обычно, обладают низкой способностью вызывать специфический иммунный ответ. Тогда одним из ведущих защитных механизмов становится цитотоксическое повреждение опухолевых клеток с участием естественных киллеров.

До сих пор не ясен вопрос о биологическом значении особых ультраструктурных образований NK-клеток - цитоплазматических гранул, в связи с чем они получили название больших гранулярных лимфоцитов. В то же время электронно-микроскопическое исследование позволяет провести аналогию между гранулярными структурами NK-клеток и секреторным аппаратом апудоцитов. Были обнаружены в составе гранул NK-клеток биологически активные вещества, продуцируемые апудоцитами, в первую очередь, биогенные амины.

Анализ всей совокупности приведенных данных позволяет высказать новый взгляд на механизм противоопухолевого эффекта NK-клеток. Можно предположить, что значен NK при опухолевом процессе не ограничивается их прямым цитотоксическим действием на клетку-мишень, а служит еще пусковым моментом в сложной цепи противоопухолевых эффектов.

Контакт с опухолевой мишенью провоцирует процесс дегрануляции NK-клеток с выделением биологически активных веществ, среди которых определенное место занимают биогенные амины, способные оказывать выраженное тормозящее действие на процессы клеточного деления и рост опухоли. Таким образом, цитотоксический эффект в отношении конкретных клеток-мишеней перерастает в антипролиферативное воздействие NK на опухоль в целом.

Можно полагать, что несмотря на отсутствие подробных сведений о взаимоотношениях в функционировании симпатических нервных окончаний в лимфоидных органах и апудоцитов, продуцирующих катехоламины, в процессе формирования иммунного ответа, два эти "отдела" могут функционировать как единое целое в плане соответсвующей регуляции пролиферации и дифференцировки иммуннокомпетентных клеток. По данным проведенных исследований, катехоламины оказывают подавляющее влияние на пролиферацию Т-клеток, ускоряя дифференцировку Т-супрессоров. Что также может вести и к ингибированию антителообразования плазмоцитами.

Появились также сообщения, что иммуннокомпетентные клетки также способны синтезировать нейроактивные вещества, в том числе катехоламины. Следовательно, логично выделить следующие звенья, включающиеся в лимфозных органах после антигенного воздействия: нервные окончания СО ВНС, апудоциты и собственно иммуннокомпетентные клетки.

Парасимпатический отдел вегетативной нервной системы и регуляция иммунного ответа.

Как в строме, так и в паренхеме лимфоидных органов имеются нервные окончания из ПО ВНС. Известно, что ацетилхолин (нейромедиатор ПО ВНС) обладает способностью как стимулировать, так и подавлять пролиферацию лимфоцитов, причем влияние медиатора на данный процесс зависит от исходной интенсивности метагениндуцированной пролиферации.

Была сформулирована концепция о возможном механизме влияния эндогенного ацетилхолина на иммунный ответ. В основе иммунностимулирующего влияния нейромедиатора может лежать его способность усиливать продукцию интерлейкина-1 и, возможно, интерферона. Так, известно, что указанные гуморальные факторы оказывают воздействие на пролиферацию и дифференцировку клеток В-звена иммунитета. Они способствуют образованию зрелых В-лимфоцитов из пре-В-элементов и тем самым могут стимулировать гуморальный иммунный ответ. Имеются сведения, что гамма-интерферон может стимулировать дифференцировку В-лимфоцитов на поздних этапах и выполнять функции фактора некроза опухоли, может являться хелперным и диффенцировочным фактором, обладает антисупрессорным действием.

Вместе с тем нельзя не учитывать возможность иммунносупрессивного эффекта гамма-интерферона в отношении гуморального ответа, в основе которого может лежать антипролиферативное действие данного вещества.

По-видимому, вектор влияния гамма-интерферона определяется дозой используемого препарата и уровнем индукции эндогенного вещества, образующегося в процессе иммуногенеза.

Нейропептиды и регуляция иммунного ответа.

Большой интерес вызывают исследования роли нейропептидов в регуляции иммунного ответа. В последние годы были получены данные о выделении нейропептидов из гипофиза, надпочечников, щитовидной железы в кровь при стрессовых состояниях, а также из периферической нервной системы в иннервируемые ткани, в том числе лимфоидные; о продуцировании пептидов клетками АПУД-системы, в том числе лимфоидных органов. Наличие рецепторов, наряду со способностью самих иммуннокомпетентных клеток продуцировать нейропептиды, создает вероятность их участия в межклеточных кооператитивных процессах. По аналогии с данными о влиянии гормонов и нейро медиаторов можно предположить, что нейропептиды воздействуют на иммунные клетки через специфические рецепторы при помощи циклических нуклеотидов.

Регуляция иммунного ответа адренокортикотропным гормоном.

АКТГ оказывает влияние на функцию по крайней мере трех типов иммунокомпетентных клеток: Т-, В-лимфоцитов и макрофагов.

Действие АКТГ на иммунные клетки-мишени реализуется через С-концевой фрагмент молекулы. В отличие от супрессирующего влияния на антителообразование, АКТГ усиливает рост и дифференцировку В-клеток.

Множественность эффектов АКТГ на В-клетки (подавление антителопродукции и усиление пролиферативной активности) может быть связана с характером действия АКТГ на В-лимфоциты различной стадии зрелости и с различиями в экспрессии рецепторов для АКТГ на разных клетках-мишенях. Синтез АКТГ и эндорфинов иммунных клеток индуцируется кортиколиберином.

Регуляция иммунного ответа тиротропином.

ТТГ является одним из первых гормонов гипофиза, иммуннорегулятор ные свойства которого были хорошо изучены в системе in vivo. Наиболее полно исследовано его влияние на развитие гуморального иммунитета. В физиологических концентрациях ТТГ усиливает антителопродукцию, к тимус-зависимому антигену. Для реализации эффекта ТТГ необходимо присутствие Т-лимфоцитов, т.е. его действие опосредуется через Т-лимфоциты.

Помимо клеток гипофиза, ТТГ может синтезироваться Т-лимфоцитами периферической крови после их стимуляции метагеном st enterotoxin, а также в присутствии тиролиберина.

Регуляция иммунного ответа соматотропином.

СТГ, продуцируемый гипофизом, является следующим после тиротропина гормоном, иммуннорегуляторные свойства которого хорошо изучены в системе in vivo. При развитии Т-клеточного иммунодефицита СТГ стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток-эффекторов. Усиление генерации цитотоксических Т-клеток под влиянием СТГ также наблюдается после предварительной обработки их инсулином.

Регуляция иммунного ответа аргинин-вазопрессином и окситоцином.

Нейрогипофизарные гормоны АВП и окситоцин в очень низких концентрациях способны замещать функцию интерлейкина-2. Хелперный сигнал АВП реализуется через N-концевой гексапептид молекулы, где ведущую роль играет фенилаланин в положении 3. Ингибиторы вазотонического действия болкируют и его иммунологические эффекты.

В тимусе выявлен нейроэндокринный пептидный гормон нейрофизин, биологическая активность которого подобна окситоцину.