PDA-0537 (Наркотические анальгетики), страница 2

Опий содержит алкалоиды двух основных групп: производные 1-бензилизохинолина и морфинана. Свойствами наркотических анальгетиков, однако, обладают только производные морфинана, что связано, по-видимому, наличием пиперидинового кольца, замещенного в 2, 3, 4 положении объемными радикалами.

В настоящее время, хотя и полный химический синтез морфина и др. алкалоидов этой группы осуществлен, природные источники обеспечивают покрытие потребности в морфине, т.к. синтез весьма трудоемкий и выход морфина незначителен.

В зависимости от заместителей при 3, 6, 17 положении в молекуле морфинана его производные оказывают различные фармакологические эффекты. Безусловно, все основные эффекты наркотических анальгетиков присущи всем препаратам этой группы, но некоторые из них становятся преобладающими.

В таблице 1 приведена взаимосвязь химических свойств и фармакологического эффекта в зависимости от структуры производных морфинана. Морфин и этилморфин применяют в медицине в виде гидрохлоридов, а кодеин — в виде основания и фосфата. Все препараты представляют собой кристаллогидраты, которые на воздухе постепенно выветриваются, теряя кристаллизационную воду.

Рисунок 2. Общая структура алкалоидов—производных морфинана.

Таблица 1. Алкалоиды группы морфинана и их производные.

Препарат	Радикалы-заместители (см. рисунок 2)		Основной фармакологический эффект		Физические свойства
Морфина гидрохлорид		R=OH R’=OH *HCl*3H20		Анальгетический		Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок, слегка сереющий при хранении. Удельное вращение -97..-990 (2% водный раствор)
Кодеин		R=OCH3 R’=OH *H2O		Противокашлевой		Бесцв. кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса; Tпл.=154-157С0.
Кодеина фосфат		R=OCH3 R’=OH *H3PO4*1.5H2O		Противокашлевой		Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса.
Этилморфина гидрохлорид (дионин)		R=OC2H5 R’=OH *HCl*2H2O		Противовоспалительный; противокашлевой		Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса.

Морфин

Впервые морфин был выделен в 1806 г. Сертюнером из снотворного мака. Это был первый алкалоид, полученный в очищенном виде. В начале 20 века морфин был получен синтетически. Синтез морфина включал в себя 17 стадий и протекал с очень низким выходом. В настоящее время потребность в морфине полностью покрывается за счет его получения из природных источников.

Алкалоиды морфин и кодеин сходны по химической структуре (см. рис 2). Они представляют собой N-метилпроизводные морфинана, конденсированного с фурановым циклом. Путем изменения радикалов при гидроксильных группах были получены многочисленные полусинтетические производные морфина.

Морфина гидрохлорид представляет собой белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок, слегка желтеющий при хранении. Медленно растворим в воде, трудно растворим в спирте (1:50). Растворы морфина гидрохлорида несовместимы с щелочными растворами (выпадает осадок).

Фармакологические эффекты

Морфина гидрохлорид отличается сильным болеутоляющим действием. Понижая возбудимость болевых центров, он способен оказать противошоковое действие при травмах. В больших дозах морфин оказывает снотворный эффект, который больше выражен при нарушениях сна, связанных с болевыми ощущениями.

Морфин вызывает выраженную эйфорию, и при его повторном применении быстро развивается болезненное пристрастие (морфинизм).

Морфин оказывает тормозящее влияние на условные рефлексы, понижает суммационную способность ЦНС, усиливает действие наркотических, снотворных и местноанестезирующих средств. Также морфин понижает возбудимость кашлевого центра.

Морфин также вызывает возбуждение центра блуждающих нервов (N. vagus), что ведет к появлению брадикардии. В результате активации нейронов глазодвигательных нервов под влиянием морфина появляется миоз. Эти эффекты могут быть сняты атропином или другими м–холиноблокаторами.

Рвота, которая может наблюдаться при применении морфина, связана с возбуждением хеморецепторных пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга. Однако, морфин угнетает рвотный центр, поэтому повторные дозы морфина и рвотные средства, вводимые после морфина, рвоты не вызывают.

Под влиянием морфина повышается тонус гладкомышечных органов, наблюдается повышение тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта, повышается тонус мускулатуры антральной части желудка, тонкого и толстого отделов кишечника, ослабляется перистальтика, замедляется продвижение пищевых масс, что приводит к развитию обстипации. Морфин тормозит секреторную активность желудочно-кишечного тракта. Отмечается также спазм мускулатуры желчевыводящих путей и сфинктера Одди. Повышается тонус сфинктеров мочевого пузыря. Может увеличиться тонус бронхов с развитием бронхоспазма.

Морфин оказывает морфин действие также и на обмен веществ, вызывая снижение основного обмена, температуры тела, изменения скорости выделения гипофизарных гормонов: выделение АДГ и пролактина увеличивается, что может вызвать уменьшение мочеотделения и гипергалакторею соответственно, а выделение ЛГ уменьшается (особенно при длительном применении).

Характерным для действия морфина является угнетение дыхательного центра. Малые дозы вызывают урежение и увеличение глубины дыхательных движений; большие дозы обеспечивают дальнейшее урежение и уменьшение глубины дыхания со снижением легочной вентиляции. Токсические дозы вызывают появление периодического дыхания по типу Чейна–Стокса и последующую остановку дыхания.

Фармакокинетика

Морфин быстро всасывается как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. Биодоступность при применении морфина per os составляет 20-30%. Плазмо-белковый коэффициент составляет 20%, что обуславливает продолжительность действия морфина и скорость наступления фармакологического эффекта. Высокая липофильность морфина и наличие третичного азота в его молекуле обеспечивают легкую проходимость морфина через биологические барьеры.

Действие морфина развивается через 10-15 мин после подкожного введения и через 20-30 мин после перорального введения. Период полувыведения морфина составляет около 12-24 часов. Действие однократной дозы продолжается 3-6 часов.

Показания к назначению, дозировка

Применяют морфин в качестве мощного болеутоляющего средства при травмах и различных заболеваниях с выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.), при подготовке к операции и в послеоперационном периоде, при бессоннице, связанной с сильными болями.

Для обезболивания родов морфин не применяют, так как он легко проникает через фетоплацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного.

Иногда морфином пользуются в рентгенологической практике при исследовании желудка, двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря. Введение морфина усиливает растяжение двенадцатиперстной кишки контрастным веществом, что способствует выявлению язвы и опухолей желудка. Вызываемое морфином сокращение мышц сфинктера Одди создает благоприятные условия для рентгенологического исследования желчного пузыря.

Использование морфина в настоящее время сильно ограничено в связи с его высоким наркогенным потенциалом (высокой вероятности возникновения физической зависимости) и токсичности. Для снижения риска возникновения зависимости и снижения побочных эффектов используются пролонгированные лекарственные формы морфина гидрохлорида, например, морфилонг (см. ниже), а также нетрадиционные пути введения морфина¹.

Высшие дозы для взрослых: разовая 0.02 г, суточная 0.05 г. Обычно морфин назначают подкожно по 1 мл 1% раствора, внутрь по 0,01-0,02 г в порошках или каплях. Детям старше 2 лет морфин назначают в зависимости от возраста по 0,001-0,005 г на прием. В последние годы при наличии у больных острых и хронических болей стали назначать морфин и другие опиаты перидурально² и эпидурально³. При этом выраженный и вдвое длительный эффект наступает при втрое меньших дозах.

Побочные эффекты и противопоказания

При применении морфина возможны тошнота, рвота, угнетение дыхания и другие побочные эффекты, связанные с особенностями его влияния на разные органы и системы организма (см. Морфин, Фармакологическое действие). Для уменьшения побочных эффектов морфин часто назначают вместе с м–холиноблокаторами (атропин, метацин).

Морфин не назначают детям до 2 лет; также морфин противопоказан при общем сильном истощении, недостаточности дыхательного центра. Осторожность применения морфина необходима у больных старческого возраста (замедлены обмен и выделение морфина; наблюдается более высокое содержание морфина в плазме крови).

Хранение и формы выпуска

Морфина гидрохлорид хранится по списку А, с соблюдением правил хранения наркотических веществ. Во избежание окисления препарат хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Следует заметить, что при ненадлежащих условиях хранения морфина гидрохлорид может терять кристаллизационную воду, что может привести к завышению терапевтических доз.

Формы выпуска: таблетки по 0.01 г; 1% раствор в ампулах и шприц–тюбиках по 1 мл.

Морфилонг

Морфилонг⁴ является пролонгированной формой морфина гидрохлорида. Представляет собой 0,5% раствор морфина гидрохлорида в 30% водном растворе поливинилпирролидона с молекулярной массой 3500±5000.

Внешний вид морфилонга: прозрачная вязкая жидкость желтого цвета со слабым специфическим запахом поливинилпирролидона, растворимая в воде и спирте; рН 3,5-4,5. В 1 мл содержит 5,5 мг морфина гидрохлорида.

Фармакологическое действие полностью идентично морфину гидрохлориду. Возможные побочные эффекты, меры предосторожности и противопоказания идентичны морфину гидрохлориду.

Фармакокинетика

Биодоступность препарата, плазмо-белковый коэффициент аналогичны морфину гидрохлориду.

При внутримышечном введении происходит медленное всасывание морфина, болеутоляющий эффект развивается обычно через 30-40 мин и продолжается 22-24 часа.

Показания к назначению, дозировка

Применяют морфилонг у взрослых и детей старше 7 лет в послеоперационном периоде и при выраженном болевом синдроме у онкологических больных.

Вводят морфилонг только внутримышечно один раз в сутки из расчета 0,1 мл на 1 кг массы тела.

Хранение и формы выпуска

Морфилонг хранится по списку А, с соблюдением правил хранения наркотических веществ, в прохладном, защищенном от света месте. Выпускается в ампулах темного стекла по 2 мл в упаковке по 5 шт.

Омнопон

Омнопон представляет собой смесь гидрохлоридов алкалоидов опия; содержит 48-50% морфина и 32-35% других алкалоидов опия.

По внешнему виду омнопон — порошок от кремового до коричневато-желтого цвета. Растворим в воде (1:15), трудно растворим в спирте (1:50). Водный раствор при взбалтывании сильно пенится. рН 1% раствора 2,5-3,5.

1% раствор омнопона в 1 мл содержит: морфина гидрохлорида 6,7 мг; кодеина гидрохлорида 0,72 мг; папаверина гидрохлорида 0,36 мг; наркотина гидрохлорида 2,7 мг; тебаина гидрохлорида 0,05 мг.

Показания к назначению, дозировка

Показания к применению те же, что и для морфина. Однако омнопон лучше переносится, чем морфин, реже вызывает развитие спазмов гладкой мускулатуры (очевидно, за счет наличия в составе омнопона спазмолитика папаверина). Перорально назначают омнопон взрослым в дозе 0,01-0,02 г на прием; подкожно вводят по 1 мл 1% или 2% раствора. Детям старше 2 лет назначают по 0,001-0,0075 омнопона на прием в зависимости от возраста.

Высшие дозы для взрослых: разовая 0,03 г, суточная 0,1 г.

Противопоказания и побочные эффекты те же, что и у морфина.

Хранение и формы выпуска

Омнопон хранится по списку А, с соблюдением правил хранения наркотических веществ. Порошок хранится в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света; ампулы — в защищенном от света месте.

Формы выпуска: порошок; 1% и 2% растворы в ампулах по 1 мл.

Кодеин

По химической природе кодеин представляет собой метилморфин, т.е. морфин, в котором вместо гидроксильной группы в 3 положении имеется метокси–группа: