87954 (Заболевания надпочечников), страница 3

Катехоламины в хромаффинных клетках локализуются в гранулах, которые служат резервуаром, местом их биосинтеза и высвобождения. Кроме катехоламинов, гранулы содержат липиды, нуклеотиды (АТФ), белки, ионы Са2+ и Mg2+. В гранулах мозгового слоя надпочечников содержится 80% адреналина и 20% норадреналина. Секреция катехоламинов осуществляется путем экзоцитоза; при этом содержание гранул “изливается” во внеклеточное пространство.

Гранулы выполняют следующие специфические функции: поглощают дофамин из цитозоля клетки и конвертируют его в норадреналин, являются местом “складирования” адреналина и норадреналина, предохраняют их от воздействия моноаминоксидазы и разрушения и в ответ на нервную стимуляцию высвобождают катехоламины в крови. При этом гранулы функционируют как тканевые буферные системы для катехоламинов; эту их функцию можно сравнить с функцией транспортных белков сыворотки крови для тироидных гормонов и кортикостероидов.

В окончаниях симпатических нервных волокон выявляются гранулы, содержащие лишь норадреналин. Аналогичные гранулы обнаружены и в ганглиях симпатической нервной системы. Норадреналин выявлен в головном и спинном мозге, наибольшая концентрация – в области гипоталамуса. Содержание адреналина в этих областях незначительно. Около 80% содержащегося здесь норадреналина локализуется в синаптосомах и нервных окончаниях. Следует отметить, что около 50% катехоламинов, содержащихся в области гипоталамуса и других базальных ганглиях головного мозга, приходится на дофамин.

Высвобождение катехоламинов как из мозгового слоя надпочечников, так и из окончаний симпатической нервной системы происходит под влиянием таких физиологических стимуляторов, как стресс, физическая и психическая нагрузка, повышение уровня инсулина в крови, гипогликемия, гипотония и др. Высвобождение катехоламинов происходит при участии ионов Са2+, который поступает в клетку или в окончания симпатической нервной системы. Поступающие в кровь катехоламины достигают периферических тканей, где накапливаются или метаболизируются прямо пропорционально симпатической иннервации тканей.

Инактивация катехоламинов происходит с участием двух ферментных систем катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы (МАО). КОМТ является внутриклеточным ферментом, который локализуется в цитоплазме. Считается, что около 50% КОМТ находится в синаптосомах центральной и периферической нервной системы, а остальная часть (50-55%) приходится на другие органы – печень, почку, кишечник, селезенку, слюнные железы, аорту, матку, жировую ткань, эритроциты.

МАО широко представлена в тканях организма (печень, почки, желудок, кишечник, нервная ткань, головной мозг, сердце, половые железы, надпочечники, тромбоциты) и локализуется на наружной мембране митохондрий. В мозговом веществе надпочечников большая часть МАО располагается в митохондриях и лишь незначительное ее количество выявляется в гранулах хромаффинных клеток.

Выявлены два изофермента: МАО-А и МАО-В. МАО-А – фермент нервной клетки, дезаминирующей серотонин, адреналин и норадреналин. МАО-В выявляется в других тканях. На схеме 35 показан обмен катехоламинов, а также их содержание в крови и моче практически здоровых лиц.

Схема 35. Метаболизм и мочевая экскреция катехоламинов. МАО – моноаминоксидаза; КОМТ – катехол-О-метилтрансфераза.

Влияние катехоламинов на клеточном уровне опосредуется через адренергические рецепторы, которые можно представить как трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных фрагментов, а также внеклеточный (аминотерминальный) и внутриклеточный (карбокситерминальный) концы. Эти области адренорецептора ответственны за комплексирование с катехоламинами и хотя имеют очень близкую последовательность аминокислот, но они обладают определенной селективной чувствительностью к различным дофаминовым агонистам, что определяется некоторыми различиями в пятом и седьмом сегменте, которые ответственны за связывание гормона с G-белками. Выше отмечалось, что G-белки состоят из a-, b- и g-субъединиц. Комплексирование гормона с соответствующим рецептором сопровождается диссоциацией a-субъединицы от b- и g-субъединицы. После этого ГТФ замещает ГДФ на a-субъединице и вызывает диссоциацию b- и g-субъединиц. Комплекс a-субъединиц-ГТФ активирует пострецепторные механизмы, приводящие к биологическому эффекту гормона. В результате такого взаимодействия инициируются внутриклеточные процессы, приводящие к физиологическому эффекту. Различают a- и b-адренергические рецепторы, каждый из которых в свою очередь подразделяется на 2 подтипа. a1-адренергические рецепторы опосредуют сосудистые эффекты и сокращения гладких мышц, что проявляется сужением периферических сосудов, расширением зрачка и увеличением потоотделения, тогда как a2-адренергические рецепторы в случае их активирования ингибируют высвобождение норадреналина. Исследованиями последних лет показано, что a1 в свою очередь подразделяются на a1А, a1В, a1С и a1D, тогда как a2-рецепторы – на a2А, a2В, a2С. Фенилэфрин, метоксамин, циразолин являются агонистом b1-рецептора, тогда как празозин – селективным антагонистом a1-рецептора. Клонидин же относится к агонистам b2-рецептора, а йогимбин и раувольсцин – к селективным антагонистам a2-рецептора. Фентоламин и феноксибензамин действуют подобным образом на оба типа рецепторов. b-Адренергические рецепторы подразделяются на b1, опосредующие прямое стимулирующее влияние на сердце, и b2, которые осуществляют релаксацию гладких мышц матки, бронхов и сосудов, опосредуют гликогенолиз в печени. Агонистом для b-рецепторов является изопротеренол, для b1-рецепторов – добутамин, для b2-рецепторов – прокатерол и тербуталин и для b3-рецепторов BRL37344. Адреналин и норадреналин являются равнозначными агонистами для b1-рецепторов, тогда как норадреналин является слабым агонистом для b2-рецепторов. Антагонистом для b-рецепторов является пропранолол, для b1-рецеторов – бетаксолол, для b2-рецепторов – бутоксамин. b3-Адренергические рецепторы локализуются в жировой ткани и опосредуют липолиз жира.

a-Адренергические рецепторы, как указывалось выше, также подразделяются на 2 вида: a1- и a2-рецепторы. В постсинаптических окончаниях локализуются преимущественно a1-рецепторы, тогда как a2-рецепторы расположены в пресинаптических окончаниях, где они контролируют высвобождение катехоламинов из окончаний симпатических нервов.

Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на различное биологическое влияние стимуляции a-, и b-рецепторов на органы и ткани, стимуляция функций желудочно-кишечного тракта и сердца безусловно является результатом активации как a-, так и b-рецепторов.

Катехоламины принимают участие в регуляции секреции гормонов: через b-рецепторный механизм стимулируют высвобождение глюкагона, ренина, гастрина, паратгормона, кальцитонина, инсулина и тироидных гормонов, однако через a-рецепторный механизм угнетают секрецию инсулина.

В последние годы обнаружено наличие третьего типа адренергических рецепторов – дофаминергических, т.е. рецепторов, отвечающих на дофамин (D1, D2, D4, D5 подтипы этих рецепторов), но не на другие катехоламины. Они выявлены в ЦНС (гипоталамус и другие области), в сосудах почек. Гипоталамус модулирует функцию передней доли гипофиза посредством не только гипоталамических гормонов, но и катехоламинов. Было обнаружено, что для стимуляции высвобождения ФСГ и ЛГ и угнетения высвобождения пролактина и СТГ требуются относительно высокие дозы норадреналина и адреналина (5-100 мкг) по сравнению с дофамином (1мкг). Производные лизергиновой кислоты бромокриптин и лерготрил угнетают секрецию пролактина в результате того, что являются агонистами дофаминовых, а правильнее D2-рецепторов,тогда как фенолдопа – агонистом D1-рецепторов. Антагонистом D5 является клозапин. D2- агонисты (бромокриптин и др.) успешно применяются в терапии акромегалии, гиперпролактинемии, болезни Иценко-Кушинга.

На основании проведенных исследований установлено, что a- и b-рецепторы – иммунологически близкие структуры. Под влиянием различных условий возможна транформация a- в b-рецепторы. Это позволило высказать предположение, что a- и b-рецепторы представляют собой аллостерические конформации одной и той же структуры.

b-Адренергическое влияние опосредуется через стимуляцию мембраносвязанного фермента аденилатциклазы, увеличение цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирование специфических белков.

Стимуляция a2-адренергического рецептора сопровождается ингибированием гуанин-нуклеотидного регуляторного белка, что в свою очередь приводит к снижению активности каталитической субъединицы аденилатциклазы и уменьшению образования цАМФ. a1-Адренергическое влияние опосредуется кальций-полифосфоинозидной системой (см. выше). Комплексирование гормона (катехоламинов) с этим рецептором приводит к активизации данной системы: образованию двух мессенджеров – диацилглицерина и инозитол-трифосфата (ИФ3). Последний способствует повышению внутриклеточного кальция, а диацилглицерин активирует специфические протеинкиназы, фосфорилирующие определенные ферменты, что и проявляется различным биологическим эффектом.

Катехоламины влияют на обмен веществ посредством увеличения скорости утилизации энергии и повышения мобилизации энергетических запасов для использования их в тканях. Стимуляция обменных процессов сопровождается повышением образования тепла (термогенез) и при этом увеличивается потребление кислорода. Наличие достаточного количества источников энергии обеспечивается стимуляцией гликогенолиза и липолиза. Дополнительно к прямому действию катехоламины оказывают большое влияние на обмен веществ и через поджелудочную железу: через a- рецепторный механизм снижается секреция инсулина и через b-рецепторный механизм стимулируется высвобождение глюкагона.

При полноценном пищевом рационе в печени человека содержится 100 г (1720 кДж, или 400 ккал) и в скелетных мышцах около 300 г (5160 кДж, или 1200 ккал) гликогена. Влияние катехоламинов на стимуляцию гликогенолиза осуществляется как через активацию аденилатциклазы и цАМФ (b-рецепторы), так и механизмом, связанным с изменением вхождения Са++ в клетку (a-рецепторы). Стимуляция как a, так и b-адренергических рецепторов приводит к увеличению выхода глюкозы из печени. Механизм гликогенолиза, индуцированного катехоламинами в других тканях, менее ясен, но отличается от того, что, описано для печени.

Жировые депо у человека в среднем составляют 15 кг, или 570 500 кДж (135 000 ккал). Катехоламины усиливают липолиз через активацию липазы триглицеридов, что опосредуется через b3-адренергические рецепторы с последующим активированием аденилатциклазы и цАМФ. Имеются сообщения, что стимуляция a-адренергических рецепторов уменьшает скорость липолиза.

Белок в организме представлен в основном в мышечной ткани, где его количество составляет 6 кг (103 200 кДж, или 24 000 ккал). Под влиянием катехоламинов наблюдается протеолиз, хотя увеличивается синтез многих специфических белков. В основном для расхода энергии мобилизуются запасы жиров и углеводов, а белки используются в том случае, если эти источники энергии израсходованы.

Под влиянием катехоламинов стимулируются процессы глюконеогенеза в печени, где для образования глюкозы используются лактат, глицерин и аланин. Эти процессы опосредуются через активацию a-адренергических рецепторов.

Таким образом, биологическое значение катехоламинов в организме велико. Наряду с непосредственным влиянием на обмен веществ катехоламины оказывают опосредованное действие через секрецию других гормонов (СТГ, инсулин, глюкагон, ренин-ангиотензинная система и др.).