М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия, страница 2

Поэтому межклеточные взаимодействия можно рассматривать как универсальный механизм. До недавнего времени изучение механизмов межклеточных взаимодействии имелб рпзрознейнйй хаотичный характер, что. привело к возникновениЮ терминологической путаницы при описанйи молекул, вйзыаающих сходййе бйологические эффекты. Похожая ситуация сложилась в середине 70-х годов в иммунологии, когда благодаря развитию гибридомной технологии была получена масса моноклональных антител к различным рецепторам Т- и К-клеток и/или их эпитопам. Каждая группа исследователей давала собственные названия полученным ими моноклонам, внося путаницу в описание одних и тех же процессов.

Решающим моментом для классификации факторов межклеточного взаимодеиствия и выработке едийого йодхода стало применение методов молекулярной биологии и генетики в смежных дисциплинах. Эти методы позволилн охарактеризовать молекулярную структуру и генетический код различных молекул и объединить их в семейства, классы и подклассы. К нйдалу ЯЮ-х годов сформировались представления о наличии в организме специализированной цитокиновой системы„включающей в себя цитокины и роСтовые факторы, об антагонистах цитокйновых рецепторов и существовании растворимых рецепторов„о роли межклеточных и клетйнно-матриксных адгезивных молекул, их взаимодействии с цитокинами, об активной 'роли компонентов .внеклетачного матрикса в процессе раста,.дифференцировки, миграции различных клеток и прпдукцвв ими биологически активных веществ, о роли онкогенов и антиоикоеенов.

в контроле клеточного роста и их связи с цитокинамн и адгезивными молекулаын, Предпринимаются попытки установить связьцитокиновой системй снейроэндокринйой и эндокринной системами, а также с системой свертывания крови. Особенно активно изучаются факторы межклеточного взаимодействия в области иммунологии и онкологии, в результате чего в настоящее время формируются новые взгляды на механизмы опухолевого роста и метастазирования опухолей, иммунного надзора в организме, разрабатываются новые подходы к лечению опухолей и аутоиммунных заболеваний. Достижения в этих областях послужили стимулом для пересмотра многих традиционных представлений о сути различных физиологических и патологических процессов, например апоптоза и воспаления.

Однако пока проблема межклеточных взаимодействий имеет б ярко вы аженн ю биЬлогическ~ю наппавленность и определенную дисциплинарную изолированность. Большинство исследований выполпвйо в'условиях е'гЧго,"что затрудняет"трактовку йолученных результатов"' йа уровйе' целостйбйу"'бргвзпгйИ. "'Йногйе вопйосй остаются йе вйясйеййыми.

гэсобей это касается клинических дйсциплйн,' йри которых методические исследования в условиях гв гйго часто крайне затруднены как чисто технически, так и этически. Тем не менее в клинической литературе все чаще появляются данные о роли факторов взаимодействий в патогенезе заболеваний. Поскольку проблема изучения межклеточных взаимодействий крайне сложна, в данной монографии сделана попытка систематизировать последние данные о различных факторах межклеточного взаимодействия и показать их взаимоотношения на примере ряда физиологических и патологических процессов.

Межклеточные взаимодействия обеспечиваются четырьмя группами факторов:$адгезивными молекулами,йнеклеточным матриксом,~растворимыми тгвдИаторами и нкогенами. еиствия между клетками, же между клеткам и межклеточным веществом обеспечивают несколько семействгид- у: р ~~ у лбу й кадгерипы, сейектийы, хоминговые рецепторы и др. Бее этй ве-' " щества обеспечивают межклеточные взаимодействия в определенных условиях. Так, интегрины функционируют как клеточносубстратные, так и межклеточййе адгезивные рецепторы. Супер- семейство изг1чузюглобулинов играет важную роль в эмбриогейеМ; пои заживлении ран и йммунйом ответе. СеЯ3дйны обеспечивают являются кальцийзависимыми межклеточными адгезивнымй бел= ками.

омнйговые' рецейторй обеспечивают пойадаййе лймфоцитпй в специфическу1о лимфопдную ткань'.'"'"" 'С внеклеточным матриксом связаны развитие и дифференцировка клеток, и наряду с ростовыми факторами, цитокинами и гормонами он может воздействовать на процессы, происходящие внутри клеток. По современным представлениям, внеклеточный матрикс представляет собой супрамолекулярный комплекс образующий клеточное окружение, которое влияет на рифференциоовг ку щюлиферащцд опгайизацию'и прикрепление клеток. Внеклеточный мазурике игпает ключевую роль в органогенезе, 'эмбриогенезе, ппсттравматйческом заживлений, кайцерогенезе, ойухоле-' вой инвазии и хомийге метастазирующих опухолевых клеток.

Специализированной формой ' межклеточибго матрикса является базальная мембрана, которая представляет собой дискретную структуру, отделяющую один клеточный слой от другого. Базальная мембрана — обязательный компонент внеклеточного матрикса нормальной и опухолевой ткани, служит местом прикрепления клеток. Она влияет на их дифференцировку, миграцию и фенотипирование. Нерастворимость и механическую стабильность базальных мембран обеспечивают молекулы коллагена !Ъ' типа, образующие специальную опорную сеть.

Главнь(м и наиболее постоянным адгезивным гликопротеином базальной мембраны является ламинин, который играет роль адгезивного субстрата для различных клеток, а-Гакже'усйлйвает йролиферацию и подвижность опухолевых клеток 'и скелетных миобластов, вызывает пролиферацию и днфференцировку эпителиальных клеток молочной железы, эндотелиальных клеток и др. Вторым по значимости после ламинина компонентом базальной мембраны является фибронектин, который встречается в растворимой (плазменной) и нерастворимой (тканевой) форме. Нидоген выступает в качестве одного нз связывающих факторов между различными компонентами внеклеточного матрикса.

Протеогликаны обеспечивают отрицательный заряд базальной мембраны. Межклеточные взаимодействия обеспечиваются также различ- ""~ ~ИВ" Р " "г""У Р кодистанционное, локальное дехитвие. Среди них ведущую роль играют цитокйны и ростовые факторы. Важнейшими средствами межклеточного сообщения, безусловно, являются цитокины, которые отнесены к так называемому четвертому классу сигнальных молекул наряду с нейротрансмиттерами, гормонами и аутокоидами. итокины ействуют либо в мембранно-ассоциированной, либо в диффузной рме, связываясь со специфическими рецепторами на клетке-продуценте или на соседних клетках.

Причем клетки рассматриваются не как мишени, а как меднаторй действия цитокинов. Адгезня клето)Г тг рйз- ' лйпнйм компонентам внеклеточного матрикса так же, как и межклеточная адгезия, сопровождается индукцией синтеза различных цитокинов. В настоящее время описано более 20 активных цитокинов, которые в зависимости от их доминирующего биологического эффекта делят на пять классов: воспалительные и противовоспалительные цитокины, факторы, вызывающие рост и дифференцировку лимфоцитов, гемопоэтические колониестимулирующне факторы и факторы, вызывающие рост мезенхимальных клеток.

Ростовые,„факторы продуцируются неспециалнзированными клетками, находящимися во всех тканях, и обладают эндокрннным, паракринным и аутокринным действием. Для ростовых факторов характерен широкий спектр биологического действия. Они стимулируют илн тормозят митогенез, хемотаксис и дифференцировку клеток. Различают эйидермальнь|йтромбоцитарный, нервный, гепаринсвязывающий и другие факторы роста.

Регуляция роста клеток и клеточного цикла осуществляется различными ростовыми факторами и цитокинамн. Показано, что клеточные гены, играющие ведущую роль в пролиферативном ответе на действие ростовых факторов, сами являются продуцентами этих факторов. Контроль пролиферации клеток обеспечивается главным образом протоонкогенамн.

Совместная экспрессия онкогенов н антионкогенов, цнтокннов и ростовых факторов, а также различных адгезивных молекул обусловливает поведение клеток в норме и при патологии. Наиболее полно взаимодействие .цнтокинов и адгезивных молекул изучено в иммунной системе. Лимфоциты циркулируют по всем органам, попадают с кровотоком в ткани, а затем возвращаются в кровеносную систему через лимфатические сосуды. Лимфоциты осуществляют, таким образом, иммунный надзор, распозиавая чужеродные антигены. В лимфоидной и нелимфоидной ткани при этом развивается иммунный ответ. Анализ межклеточных взаимодействий позволил доказать ведущую роль эндотелиальной клетки в развитии воспаления.

Именно эта клетка после стимуляции цнтокинами или бактернальнымн продуктами приобретает способность «направлять» лейкоциты к месту повреждения. Центральную роль в процессе репарации, следующем за повреждением, играют мононуклеарнщ фйхаццтЫ, так как именно они синтезируют медиаторы, вызывающие пролиферацию фибробластов и усиление ими продукции компонентов внеклеточного матрикса.