Мужские половые железы. Мужские половые гормоны и их физиологическая роль в формировании пола и регуляции процессов размножения

ВВЕДЕНИЕ

Гормоны, участвующие в регуляции репродуктивной функции.

1. Производные холестерола

•женские: эстрогены (эстрон, эстрадиол, эстриол) и прогестины (прогестерон),

•мужские: андрогены (андростерон, дегидроэпиандростерон, тестостерон).

1. Производные пептидов

•либерины и статины гипоталамуса (гонадолиберин, фоллитропин, лютропин, пролактостатин, пролактолиберин),

•гормоны гипофиза (ГТГ: фолликулостимулирующий, лютеинизирующий; пролактин),

•гормоны плаценты (хорионические гонадотропин, соматомаммотропин – плацентарный лактоген),

•другие гормоны (ингибин, релаксин, фактор ингибирования развития Мюллерова протока и др.).

Мужские половые гормоны (андрогены) синтезируются в сетчатой зоне коры надпочечников (♀ и ♂), в яичках (♂), в яичниках (♀).

Андрогены – это стероиды (андростерон, дегидроэпиандростерон, тестостерон (наиболее активный гормон).

Транспорт в крови - с андроген связывающим белком-глобулином (90%). Метаболизм и выведение осуществляют печень, почки, продукт распада – 17кетостероиды.

Основной источник андрогенов – семенники (яички), представляющие парные органы, располагающиеся в мошонке.

Функции семенников – участие в регуляции ряда процессов:

1. сперматогенеза,
2. синтеза и секреции андрогенов клетками Лейдига,
3. через функции клеток Сертоли – питание сперматозоидов, секрецияэстрогенов (опухоль → феминизация у ♂).

Гипофизарные гонадотропины малоактивны вплоть до пубертата, но они необходимы для полового созревания.

Нормальное развитие мужской репродуктивной системы нуждается в 3-х гормонах:

1. тестостерон

   • хорионический гонадотропин и ЛГ – стимулируют к. Лейдига к продукции тестостерона→ развитие Вольфова протока, 2) дигидротестостерон (ДТС)
   • в тканях (напр., в простате) конверсия Т. при участии 5α-редуктазы в дигидротестостерон,
   • развитие мужских половых органов из урогенительного синуса и полового бугорка,

• клетками Сертоли и угнетает развитие Мюллерова протока.

Рис. 1. Уровни тестостерона в плазме в различные периоды онтогенеза мужчины. Пики: 1) эмбрион. период, 2) первые 3 мес. после рождения, 3) пубертат.

Тестикулярный стероидогенез

• конверсия ХС в прегненолон и далее в прогестерон и, наконец, в андростен дион (предшественник тестостерона)
• эти процессы идут при участии ряда ферментов (20,22-десмолазы, 17αгидроксилаза) и активирующих гормонов гипофиза (ЛГ) и плаценты (хорионический гонадотропин).

В тканях 5α-редуктаза (из клеток Сертоли) конвертирует тестостерон (из клеток Лейдига) в дигидротестостерон (ДГТ), который более биологически активен

• лишь 20% плазменного ДГТ синтезируется в яичках,
• 80% - путем периферической конверсии Т (прогормона) в коже и репродуктивном тракте (простата и семенники).

Метаболизм тестостерона

• ≈ 7% тестостерона конвертируется в 5α-дигидротестостерон (ДГТ) ферментом 5α-редуктазой (много в простате и волосяных фолликулах), ДГТ более активен чем тестостеронБ
• ≈ 0.3% тестостерона конвертируется в эстрадиол ароматазой (фермент экспрессирован в мозгу, печени, жировой ткани),
• наконец, Т и ДГТ в печени гидроксилируются и коньюгируются в 17кетостероиды и выводятся с мочой (15-20 мг/день). Механизм действия тестостерона:
• действует через цитоплазматические (ядерные рецепторы), а последующая транскрипция мРНК – рРНК активирует синтез соответствующих белков и соответствущие биологические эффекты,
• многочисленные ткани-мишени для Т.:

1) в гипоталамусе (нейроны, продуцирующие гонадолиберин):

• Т. →↓ секреции рилизинг гормона →↓ ГТГ гипофиза,

2) в кл. Сертоли, в кл. половых органов, др. клетках 5-альфа-редуктаза способствует конверсии Т. 5-альфа-дигидротестостерон.

Гормональный контроль тестикулярной функции

Гонадолиберин активирует базофильные клетки гипофиза и продукцию ими ГТГ (ЛГ и ФСГ), формируя две оси:

1. ось гипоталамус – гипофиз – к. Лейдига
   1. синтез и секреция тестостерона,
2. ось гипоталамус-гипофиз-семенные канальцы
   1. Т и ФСГ индуцируют гаметогенез

Другие факторы, влияющие на продукцию тестостерона

Активация продукции Т: сон (REM - сон), силовые тренировки, сильные мотивации.

Ингибирование продукции Т. через социальные и биологические факторы: старение, потеря статуса или доминантности, гипогонадизм, дефицит Zn.

Репродуктивные эффекты андрогенов

• половая дифференцировка гонад,
• развитие первичных половых признаков (половых органов),
• инициация и поддержание сперматогенеза,
• функция дополнительных половых органов (простата и семенные пузырьки),
• половое влечение (либидо), потенция, тип поведения,
• развитие вторичных половых признаков (тип оволосения, скелет, толщина связок, размер гортани - голос).

Биологические эффекты андрогенов

• наиболее значимая активность у тестостерона (Т) и дигидротестостерона (ДГТ)
• слабая андрогенная активность – 17-кетостероиды, андростендион, дигидроэпиандостендион

Анаболические эффекты андрогенов

• рост и созревание тканей у подростков
• рост тела в длину, развитие мышц,
• задержка азота, калия, фосфатов,
• ускорение закрытия эпифизов,

Адренархе - период онтогенеза, связанный с началом повышенной секреции андрогенов корой надпочечников (в 6 – 8 лет) – начало полового созревания – до наступления половой зрелости:

• в основе АКТГ стимулирует продукцию надпочечниковых андрогенов.

Половое созревание (пубертат) – процесс изменений в организме, вследствие которых ребенок становится взрослым, способным к продолжению рода:

• в основе – продукция половых гормонов семенниками (у мальчиков) и яичниками (у девочек) под влиянием гонадотропных гормонов гипофиза.

Мужской пубертат (половое созревание)

• ↓ чувствительности гипоталамуса к половым стероидам и ↑ секреции гонадолиберина,
• ↑чувствительности аденогипофиза к гонадолиберину и ↑ секреции ЛГ и ФСГ (восстановление гонадостата),
• ↑ плазменных уровней ЛГ и ФСГ и ↑ количества и активности клеток Лейдига (↑ тестостерон), ↑секреции тестостерона,
• анатомические и физиологические изменения, типичные для половой зрелости,
• начало пубертата – высокие выбросы гонадолибериа и рост продукции ЛГ и ФСГ,

Физиологические и анатомические изменения в пубертате:

• созревание репродуктивной системы под влиянием эстрадиола у женщин и тестостерона у мужчин,
• развитие вторичных половых признаков: распределение волос, развитие молочных желез у девушек, специфическое перераспределение жира, развитие мышц, ломка голоса у мальчиков,

•рост тела в длину – спурт – под влиянием эстрадиола у обоих полов, андрогенов у мужчин (ускорение роста длинных костей и закрытие эпифизов).

Старение

•↓ секреции тестостерона (аналог менопаузы) вследствие утраты обратной связи тестостерона с гипофизом и, как результат, рост ЛГ.

Андропауза

• возрастной андрогенный дефицит (мужской климакс, андропауза) клинический и биохимический синдром, возникающий в зрелом возрасте, характеризующийся типичными клиническими симптомами в сочетании с низким уровнем тестостерона в крови, начинается в возрасте 45-50 лет,
• уровень тестостерона в организме постепенно падает (в 50-70 лет его вдвое меньше, чем у этого же мужчины в молодости)
• проявления: нарушение эрекции, падение полового влечения, расстройство способности испытывать оргазм, ↓способности к оплодотворению,
• мужской климакс (постепенное ↓секреции тестостерона в крови ниже 11 нмоль/л.)
• повышенная утомляемость, снижение работоспособности, раздражительность,нервозность и агрессивность,
• возможно наступление депрессии, проблемы со сном,- у мужчин сохраняется репродуктивная функция.

Женские половые железы. Женские половые гормоны и их физиологическая роль в формировании пола и регуляции процессов размножения. Нейро-гуморальная регуляция менструального цикла

Первичные эндокринные репродуктивные органы у ♀– яичники:

1. гаметогенез,
2. секреция половых гормонов:
3. эстрогенов и прогестерона
4. слабые андрогены

Функции яичников под контролем гипоталамуса. Яичники – парный орган 3-4 х 2 х 1 см, в зародышевом эпителии – оогонии ≈750 000 (1-2 млн) фолликулов (не образуются вновь после рождения девочки). В яичниках происходит

• созревание фолликула, овуляция (ее признаки: +t˚ тела на 0,5˚С, изменение уровней эстрогенов за 24 часа до пика ЛГ, уровень прогестерона в плазме > 13 нмол/л к 21 дню цикла).
• развитие желтого тела (пролиферированные гранулезные клетки лопнувшегофолликула),
• ↑ эстроген и прогестерон ≈ 12 дней после овуляции, затем – регресс (черезнесколько месяцев – белое тело).

ГТГ (ФСГ и ЛГ) осуществляют регуляцию функций яичников:

• секреция ГТГ стимулируется ГТРГ гипоталамуса,
• ГТРГ имеет пульсаторный тип секреции (период 1-2 часа),
• секреция ФСГ и ЛГ зависит от уровня эстрогенов, прогестерона и ингибина(отр. обр. связь),

Функция ФСГ:

• рост и развитие фолликулов (совместно с эстрогенами), не индуцирует овуляцию(!),
• секреция эстрогенов фолликулами, Функция ЛГ:
• индукция овуляции,
• формирование желтого тела,
• секреция эстрогенов яичниками.

Яичниковые гормоны представлены четырьмя группами.

1. Эстрогены (стероиды) – эстрадиол, эстриол, эстрон:
   • секретируются клетками гранулезы, желтым телом,
   • в первой трети фолликулярной фазы – Э. мало, по мере роста фолликула – ↑ Э. растут (стимуляция ЛГ).
2. Прогестины (стероиды): прогестерон, 17-альфа-гидроксипрогестерон:
   • желтое тело, при беременности – плацента,
   • ↑ после овуляции, ↓ после снижения секреции ФСГ и ЛГ до базального уровня.
3. Андрогены (стероиды) – дигидроэпиандростерон, андростендион, очень мало– тестостерона.
4. Пептиды: ингибин, активин, релаксин, многочисленные факторы роста(инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста α и β, ряд цитокинов с паракринным эффектом).

Эстрогены и их характеристика Источники:

• яичники,
• кора надпочечников
• плацента

Виды эстрогенов:

• эстрон,
• эстрадиол (наиболее активен),
• эстриол

Транспорт в плазме крови:

• с глобулином (синтез в печени) Метаболизм и выделение:
• Печень,
• выделение с глюкуроновой и серной к-тами с желчью и мочой Ткани-мишени:
• репродуктивные органы,
• гипоталамус, гипофиз,
• многие ткани (ростовые гормоны) Рецепторы:
• классические – ядерные
• мембранные (напр., миокардиоциты)

Физиологические эффекты эстрогенов

Репродуктивные

•↑ роста и развития половых органов,

•развитие вторичных половых признаков, молочных желез,

•↑ роста фолликулов в яичнике, пролиферация эндометрия,

•↑прогестероновых рецепторов,

•угнетение секреции ГТГ,

Метаболические

• анаболические эффекты,
• ↑созревания скелета, закрытие зон роста,
• ↑факторов свертывания крови, тироксин-связывающего глобулина,
• ↑ ЛПВП,
• ↓ плазменного ХС,
• ↓ толерантности к глюкозе,
• замедление потери костной ткани при менопаузе,
• в больших дозах минералокортикоидный эффект (задержка натрия и воды; ??? – нефропатия беременных),
• сохранение и развитие беременности:
• рост мышечной массы матки (гипертрофия и гиперплазия),
• поддержание маточно-плацентарного кровообращения,
• развитие мышечных плазматических рецепторов к окситоцину, серотонину, гистамину (роль в изгнании плода),
• индукция родового акта,
• развитие молочных желез (совместно с прогестероном).

Физиологические эффекты прогестинов

Прогестерон, 17-альфа-гидроксипрогестерон – гормоны для развития беременности!!!

1. Продуцируются
   • желтым телом яичников,
   • корой надпочечников,
   • после 12-16 недель беременности – плацентой.
2. Транспорт – в соединении с глобулином – транскортином.
3. Метаболизм – печень, выводится с желчью и мочой (как эстрогены).

Функции прогестерона:

• регуляция фаз яичникового цикла,
• секреция желез эндометрия (накопление гликогена для развития плодного яйца),
• рост и развитие молочных желез,
• угнетение синтеза молока,
• пирогенный эффект (овуляция - +0,5˚С),
• ↑вентиляции легких,
• потеря натрия, воды
• при беременности: морфологические перестройки слизистой матки, миометрия, молочных желез, тормозит сократительную функцию матки. Андрогены
• рост волос на лобке и в подмышечной впадине,
• циклические изменения уровня: выше в середине цикла

Релаксин

• расслабление связок лобкового сочленения в родах
• угнетает сокращения матки

Циклические изменения в репродуктивной системе женщины (овариально-менструальный цикл):

• изменения в яичниках (яичниковый/овариальный цикл),
• изменения в эндометрии матки (маточный цикл),
• изменения во влагалище, шейке матки, молочных железах

Рис. 2. Овариально-менструальный цикл

Менархе - первый менструальный цикл в женском организме ≈ в 12.5 лет:

• становление регулярных овуляций происходит в течение нескольких месяцев (до 1 года)
• гранулезные клетки яичников (аналог клеток Сертоли) чувствительны к ФСГ и обеспечивают рост 15-20 фолликулов
• в период пубертата у девочек происходит ряд изменений: ростовый спурт, развитие молочных желез, лобковое оволосение Овариальный цикл:
  1. Фолликулярная фаза (рост и развитие 6-12 фолликулов):
     • ↑ФСГ →↑эстрогенов,
     • ЛГ →↑ андрогенов theca interna →↑ эстрогены;
     • доминантный фолликул,
     • угнетение роста других фолликулов (атрезия),
     • Эстрогены и ФСГ – продукция рецепторов к ЛГ на гранулезных клетках
  2. Овуляторная фаза:
     • 24 часа после пика эстрогенов – волна ЛГ – овуляция зрелого фолликула,
     • Низкий уровень ФСГ -
     • выход яйцеклетки в брюшную полость – готовность к оплодотворению!!!
  3. Лютеиновая фаза (желтого тела):
• 
  
  • ↑э. и прогестерона желтым телом,
  • ↓ ЛГ и ФСГ
  • если беременность не наступила – лютеолиз,
  • секреция эстрогенов, прогестерона и ингибина – изменения в эндометрии матки – менструация.

Маточный цикл

1. Менструальная фаза- отторжение эпителиального слоя эндометрия,
   • перед менструацией ↓кровоснабжение (↓прогестерона в крови после инволюции желтого тела)
   • затем расширение спиральных артериол - кровотечение
2. Пролиферативная фаза
   • в фолликулярную фазу овариального цикла,
   • пролиферация эндометрия под контролем эстрогена, выделяемого развивающимся фолликулом.
3. Секреторная фаза
   • прогестерон (ж. тело), → ↑секрецию слизи трубчатыми железами;

•готовность слизистой матки к имплантации оплодотворенного яйца

Рис. 3. Маточный цикл

Индикаторы овуляции

1. Рост t ≈ на 0.5 — 1°C (секреция прогестерона желтым телом)
2. ↑ водянистой цервикальной слизи,

3 Кристаллизация слизи (пиковый уровень эстрогенов)

4. Возможны боли в животе (раздражение при овуляции)

Если наступает оплодотворение яйцеклетки экстраэмбриональный трофобласт продуцирует человеческий хориональный гонадотропин, который аналогичен по эффекту ЛГ - активирует желтое тело к секреции прогестинов, что стимулирует рост эндометрия.

Если беременность не наступила - дегенерация желтого тела – белое тело

• падение уровней эстрогена и прогестерона
• отторжение функционального слоя эндометрия (менструация) Возрастные изменения ФСГ и ЛГ
• после менопаузы падение уровня эстрогенов, несмотря на
• высокие уровни ФСГ и ЛГ
• длительно сохраняющиеся высокие уровни эстрогенов – фактор риска развития рака груди (!)
• повышенное выделение эстрогенов ассоциируются ранним менархе, поздней менопаузой,низкой способностью к деторождению, неспособностью к грудному вскармливанию.

Эндокринная функция плаценты. Гормональный статус во время беременности

Рис. 4. Оплодотворение и имплантация:

• Разрыв граафова пузырька, поступление яйцеклетки в фаллопиеву трубу,
• Оплодотворение происходит в фаллопиевых трубах - пенетрация сперматозоидом, формирование бластоциты, имплантация бластоциты в эндометрий матки,
• Если произошло оплодотворение – яйцеклетка (зигота) продвигается в матку,
• Зигота развивается в стадию бластоциты и к 5-7 дню имплантируется в эндометрий.

Эндокринные изменения при беременности

После оплодотворении желтое тело не регрессирует, увеличивается в размере и отвечает на секрецию хорионального гонадотропина (ХГ) из синцитиотрофобласта. ХГ – мостик между овариальными и плацентарными механизмами поддержания беременности.

1. ХГ подобен ЛГ по строению и функциям: стимулирует продукциюпрогестерона, 17-гидроксипрогестерона и эстрогена желтым телом.
2. Трофобласт секретирует хориональный соматомаммотропин (ХСТ),известный как плацентарный лактоген (ПЛГ) – материнский гормон роста.
3. Эстриол – маркер фето-плацентарного благополучия, необходим дляперемещения стероидных молекул между плодом и плацентой.

Плацента человека – placenta discoidalis – гемохориального типа:

• материнская кровь циркулирует вокруг тонких ворсин, содержащих плодовые капилляры
• пуповина связывает эмбрион с плацентой
• из пуповинной крови иногда получают стволовые клетки,
• для лечения заболеваний (диабет, инсульт, аутизм, неврологические и гематологические заболевания). Функции плаценты:
• Газообменная
• Снабжение питательными веществами
• Гормональная
  • хорионический гонадотропин (функциональная активность плаценты ипрогестерон жёлтого тела);
  • плацентарный лактоген (созревание и развитие молочных желез)
  • пролактин, отвечающий за лактацию;
  • прогестерон (рост эндометрия и блокада созревания новых яйцеклеток);- эстрогены, которые вызывают гипертрофию эндо- и миометрия, - тестостерон, серотонин, релаксин и другие гормоны.
• Защитная
  • иммунные свойства
• пропускает к плоду антитела матери,
• предупреждает возникновение иммунного конфликта между организмами матери и ребёнка — иммунные клетки матери, распознав чужеродный объект, могли бы вызвать отторжение плода. Роды
• Продолжительность беременности 270 дней после оплодотворения или 284 дня после последней менструации
• Перед родами - увеличение числа рецепторов к окситоцину более чем в 100 раз, чем в начале беременности (коррелирует с ростом эстрогена)
• Точно механизм инициации родов неизвестен, но сокращения матки в результате местных изменений отношения эстроген/прогестерон растут, вызывая начало сокращений матки
• После начала родов окситоцин стимулирует роды в результате прямого воздействия на ГМК и увеличения продукции простагландинов. Гормональные изменения при лактации
• Эстроген и прогестерон: стимуляция роста молочных желез во время беременности

•Пролактин и хориональный пролактин: синтез молока в последнем триместре беременности

•Лактогенез (синтез и секреция молока) не происходит во время беременности из-за ингибирующего влияния прогестерона и эстрадиола на синтез пролактина

•После родоразрешения - отсутствие младенца в теле матери ведет к возврату пролактина к исходному уровню (предотвращает образование молока), а кормление младенца стимулирует синтез и секрецию пролактина посредством нейроэндокринного рефлекса: выделение окситоцина, вызывающего сокращение миоэпителиальных клеток – выделение молока. Выделение молока также стимулируют полож. эмоции матери. Кормление блокирует овуляцию изза эффекта пролактина.

Возрастные изменения эндокринной функции половых желез: климакс и менопауза

Климакс – возрастная перестройка в организме женщины, период угасания половых функций, постепенное прекращение менструаций, окончание детородного периода.

• Яичники становятся нечувствительны к гонадотропинам → их активность падает, происходят следующие изменения:
  • преобладающий пременнопаузальный эстроген - эстрадиол,
  • постменопаузальный – эстрон - продуцируется периферическимитканями, в частности жировой путем ароматизации андростендиона
  • растут уровни ГТГ (прежде всего ФСГ)
  • постепенная атрофия репродуктивных органов вследствие отсутствиягормональной поддержки
  • результат гипоэстрогении - остепороз
  • вазомоторная нестабильность и приливы жара

Климактерический период (климакс – лестница) • периоды пременопаузы и менопаузы Пременопауза (от двух до шести лет)

• с начала нерегулярных менструаций до последней менструации,
• яичники постепенно ↓ функционирование,
• изменение интервалов между месячными, изменение их

продолжительности и количества выходящей крови.

Постменопауза (длительность до 8 лет)

• период от последней менструации до окончания функционированияяичников.

Менопауза – время после наступления последней менструации (≈ 52 года) Различают естественную и искусственную менопаузу.

• естественная менопауза связана с возрастным истощением запаса фолликуловв яичниках

• обычно наступает в возрасте от 45 до 55 лет, но
• может быть ранней (40-45 лет) или
• поздней (в возрасте старше 55 лет),
• в случае наступления менопаузы до 40 лет говорят о синдроме истощения яичников,

- Искусственная менопауза может быть вызвана

• хирургическим удалением яичников,
• радиационным или лекарственным воздействием.
• полная остановка менструаций у женщины в результате прекращения функции яичников.

О менопаузе говорят, если со времени последней менструации прошло не менее 1 года.