Автореферат (Гиперплазия эндометрия в возрастном аспекте. Генетические, иммунологические и эндокринные детерминанты патогенеза и прогнозирования), страница 2

В других работах определены иные показатели: снижение экспрессии COX-2,увеличение экспрессии р16, значение морфометрического показателя D-score менее 1. Рядавторов считают, что молекулярно-генетические маркеры, идентифицированные для РЭ (MSI,MSH1, KRAS, β-катенин и другие), едва ли могут рассматриваться в качестве надежныхпредикторов возникновения ГЭ (Думановская М.Р., 2015; Чернуха Г.Е., 2015; Коган Е.А., 2015;Steinbakk и соавт., 2011; Upson K., 2012).Контраверсионным и малоизученным направлением исследования патологическихизменений эндометрия на молекулярном уровне остается определение наличия метилированиягена эстрогенных рецепторов (ESR) и микросателлитной нестабильности (microsatellite instability– MSI) различных локусов генома (Думановская М.Р., 2015; Чернуха Г.Е., 2015; Коган Е.А.,2015).

Авторы полагают, что наличие или отсутствие метилирования гена ESR и MSI позволитпрогнозировать риск развития у женщин с определенным фенотипом различных нарушенийэндометрия (ГЭ, полипы и др.) и индивидуализировать подходы к лечению. Однакоиспользование маркеров в широкой клинической практике ограничено, прежде всего за счетвысокой стоимости исследований.Следует отметить, что в настоящее время вопрос об изменениях в структуре и свойствахэстрогенных рецепторов, связанных с полиморфизмом гена ESR, остается открытым(Думановская М.Р., 2015; Чернуха Г.Е., 2015; Коган Е.А., 2015; Van der Putten L.J.M., 2017). Пока6не доказано предположение, что риск развития некоторых гормонозависимых опухолей(эндометрия, молочной железы) коррелирует с особенностями аллельного полиморфизма ESR, атакже наличием в них эпигенетических нарушений (Думановская М.Р., 2015; Чернуха Г.Е., 2015;Коган Е.А., 2015).В последние годы для поиска в сыворотке крови новых маркеров различных заболеванийвсе чаще используют постгеномные методы анализа, среди которых ведущие позиции занимаютпротеомные технологии (Сорокина А.В., 2012).Противоречивостьрезультатовисследований,сложившаясяпорочнаяпрактиканазначения лечения без морфологической верификации диагноза ГПЭ, неточная, а зачастуюпросто ошибочная интерпретация морфологических исследований, низкие показателирезультативности стандартного лечения обусловливают необходимость дальнейших научныхизысканийвобластиперсонифицированногоменеджментапациентоксГПЭ.Всевышеизложенное определило актуальность и выбор темы настоящего исследования.Цель исследования: разработать и внедрить эффективный комплекс диагностическихмероприятий, направленный на повышение точности ранней диагностики и прогнозированиятечения гиперпластических процессов эндометрия в различные возрастные периоды жизниженщины.Задачи исследования:1.

Выявить значимые факторы риска и определить возможности математическогопрогнозирования развития и течения гиперпластических процессов эндометрия у женщин врепродуктивном возрасте, в период менопаузального перехода и в постменопаузе.2. Оценить информативность традиционных методов диагностики гиперплазииэндометрия в различные возрастные периоды жизни женщины.3.

Определить характер сочетанного полиморфизма генов ферментов биотрансформацииксенобиотиков (GSTP1, CYP1A1) и гена межклеточных взаимодействий (GP-IIIa) у пациентокизучаемой когорты в возрастном аспекте.4. Изучить состояние иммунореактивности организма (продукция эмбриоспецифическихаутоантител) у женщин с ГПЭ в репродуктивном возрасте, в период менопаузального переходаи в постменопаузе.5. Определить патогенетическую роль плазменных и тканевых лизосомальных гидролазN-ацетил-b-D-глюкозаминидазы (ACE) и b-D-глюкуронидазы (GLU) при гиперплазииэндометрия у женщин репродуктивного, переходного и постменопаузального возраста.6.

Уточнить патогенетическую роль и возможность использования биомолекулярныхмаркеров Ki67 и р53 с целью прогнозирования течения гиперпластических процессов эндометрияв различные возрастные периоды жизни женщины.77. Определить ценность иммуногистохимического исследования рецепторного статусаэндометрия в идентификации гиперпластических процессов эндометрия в возрастном аспекте.8.

Разработать и внедрить алгоритм ранней диагностики и прогнозирования течениягиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного, переходного ипостменопаузального возраста, оценить его эффективность.Научная новизна. В результате исследования разработана научная идея, существеннообогащающая концепцию ранней диагностики ГПЭ, прогноза и профилактики рецидивовзаболевания и онкотрансформации эндометрия. Расширены и дополнены существующиепредставления о структурно-функциональных и молекулярных механизмах патогенеза ГПЭ ввозрастном аспекте.

Показана роль полиморфизма генов ферментов биотрансформацииксенобиотиков (антиоксидантной защиты) и гена межклеточных взаимодействий (GP-IIIa) вразвитии пролиферативного процесса в эндометрии.Определены особенности нарушения надзорной функции иммунной системы вотношении регуляции пролиферации клеток. Выявлены изменения иммунореактивности(определяемой по содержанию эмбриоспецифических аутоантител) при ГПЭ в возрастномаспекте: в репродуктивном возрасте у 29% женщин - гипореактивность, в периодменопаузального перехода соотношение гипореактивных к гиперреактивным составляет 10:1, впостменопаузе — 3:1.

Показано значение плазменных и тканевых лизосомальных гидролаз вмеханизмах нарушения апоптоза при различных формах ГПЭ в возрастном аспекте.Установлено, что патогенез развития ГПЭ в репродуктивном и пременопаузальномвозрасте определяется специфичностью генных взаимодействий в системе детоксикации имежклеточных контактов. Конкурентное связывание генов с рецепторами половых стероидовдает основание считать их эндокринными «нарушителями» с гормоноподобными свойствами.Повышение активности лизосомальных ферментов в плазме крови и мембранах эндометриясоздает благоприятные условия для пролиферации эндометриальной ткани, имплантации иинвазии клеток.

Далее включается иммунная система, которая отвечает гиперреактивностью. Впостменопаузе к развитию ГПЭ предрасположены женщины с наличием «ослабленного» аллеляD гена GSTP1, «дикого» аллеля AA гена CYP1A1 и аллеля PLAI гена GP-IIIa, сниженнойактивностью лизосомальных ферментов (GLU и ACE) в плазме крови и снижением продукцииэмбриотропных аутоантител (гипореактивность).Теоретическая и практическая значимость работы. Обоснована недостаточнаяэффективность комплекса методов диагностики ГПЭ, используемых в рутинной практике (УЗИ,гистероскопия, стандартное морфологическое исследование).

Разработаны математическиемодели прогнозирования риска развития и прогрессирования ГПЭ в различные периоды жизниженщины.8Практическомуздравоохранениюпредложенмодифицированныйалгоритмцеленаправленного обследования групп риска, включающий определение генов системыдетоксикации (GSTP1 и CYP1A1) и гена межклеточных взаимодействий (GP-IIIa); исследованиеиммунореактивности по Эли-П-тесту, а также верификацию морфологического диагноза сиспользованием дополнительных иммуногистохимических критериев: уровень экспрессии ER вэпителии (167,6%) и строме (123,3%); PR в эпителии и строме (199% и 70%); пролиферативнаяактивность Ki-67 в эпителии (7,05%) и строме (2,75%) и активность маркера апоптоза p53 вэпителии (3,6%) и строме (2,55%).Внедрение предложенного алгоритма ранней диагностики и прогнозирования ГПЭ вклиническую практику позволяет снизить частоту рецидивов в 2,3 раза (ОШ=7,27; 95%; ДИ:1,24–4,41), а также на 36,3% (р<0,05) уменьщить затраты на ведение пациенток с ГПЭ(20 980 руб.

на пациентку) за счет достоверной верификации диагноза и персонифицированноговыбора метода лечения с учетом риска рецидивов и онкотрансформации эндометрия.Методологияиметодыисследования.Проведенокогортное,проспективноеисследование на базе гинекологического отделения (зав. отделением - д. м. н. Петрова В.Д.) ГБУЗ«ГКБ №12 Департамента здравоохранения города Москвы» (ныне - «ГКБ №12 имени В.М.Буянова Департамента здравоохранения города Москвы», гл.