Автореферат (Гиперплазия эндометрия в возрастном аспекте. Генетические, иммунологические и эндокринные детерминанты патогенеза и прогнозирования)

На правах рукописиАракелов Сергей ЭрнестовичГИПЕРПЛАЗИЯ ЭНДОМЕТРИЯ В ВОЗРАСТНОМ АСПЕКТЕ. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ,ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ЭНДОКРИННЫЕ ДЕТЕРМИНАНТЫПАТОГЕНЕЗА И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ14.01.01 – акушерство и гинекологияАвторефератдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква — 20172Работа выполнена в федеральном государственном автономном образовательномучреждении высшего образования «Российский университет дружбы народов» Министерстваобразования и науки Российской Федерации.Научный консультант:доцент кафедры акушерства и гинекологиис курсом перинатологии медицинского факультетаМедицинского института ФГАОУ ВО РУДН,доктор медицинских наукОфициальные оппоненты:заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №1лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУим.

И.М. Сеченова Минздрава Россиидоктор медицинских наук, профессорруководитель поликлинического отделенияГБУЗ МО МОНИИАГдоктор медицинских наук, профессорзаведующая кафедрой акушерства и гинекологии №2ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава Россиидоктор медицинских наук, профессорОразовМекан РахимбердыевичИщенкоАнатолий ИвановичБаланВера ЕфимовнаАртымукНаталья ВладимировнаВедущая организация: федеральное государственное бюджетное образовательноеучреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологическийуниверситет имени А.И.

Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации(127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1).Защита диссертации состоится ____ _______ 2017 года в 11.00 часов по адресу: 117333,г. Москва, ул. Фотиевой, д. 6 на заседании диссертационного совета Д.212.203.01 при Российскомуниверситете дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке РУДН (117198, г. Москва,ул.

Миклухо-Маклая, д. 6) и на сайте http://dissovet.rudn.ru.Автореферат размещен на сайте http://dissovet.rudn.ru.Автореферат разослан «__ » __________ 2017 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д.212.203.01кандидат медицинских наукЛебедеваМарина Георгиевна3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследования. В течение последних десятилетий в России, как и вбольшинстве стран мира, сформировалась отчетливая тенденция к росту распространенностигормонозависимых гинекологических заболеваний. В полной мере это относится кгиперпластическим процессам эндометрия (ГПЭ). доля которых в общей структуре болезнейженских половых органов составляет 15–40%, а при сочетании с миомой матки достигает 76%(Сапрыкина Л.В., 2011; Нартаева А.Е., 2012). Согласно современным представлениям, развитиюГПЭ и рака эндометрия (РЭ) способствуют увеличение продолжительности и изменение образажизни женщин, особенности их репродуктивного поведения, снижение уровня соматическогоздоровья (Сапрыкина Л.В., 2011; Нартаева А.Е., 2012; Sanderson P.A.

и соавт., 2017).Диагностика ГПЭ не представляет особых трудностей, однако имеет несколько спорныхмоментов. Распознать патологические процессы в эндометрии до появления клиническойсимптоматики позволяет эхографическое трансвагинальное сканирование в сочетании сцветовым допплеровским картированием (Kurosawa H. и соавт., 2012; Cormio A. и соавт., 2012;Malek-Mellouli M. и соавт., 2012).

Цитологическое исследование аспирата из полости маткиимеет высокую диагностическую ценность, но не всегда достаточно для верификации диагноза(Rao A.C. и соавт., 2012; Inal Z.O., 2017). Из-за возможной множественной локализациипатологического процесса в слизистой оболочке матки или одновременного существованияразличныхтиповгиперплазииэндометрия(ГЭ)оптимальнымпризнанораздельноедиагностическое выскабливание стенок полости матки под контролем гистероскопии споследующей морфологической верификацией диагноза (Kotdawala P. и соавт., 2013).

Однако икюретаж матки не всегда позволяет полностью изучить весь эндометрий, так как участки склеточной атипией могут не попасть к морфологу. Кроме того, отсутствие гистологическихпризнаков атипической ГЭ или аденокарциномы не исключает наличия злокачественногопроцесса в матке, если клинические проявления заболевания сохраняются (Upson K., 2012).Важным моментом в диагностике ГПЭ остается квалификация патоморфолога. Частотарасхождения мнений морфологов при оценке атипической ГЭ и РЭ достигает 11–25%. Особенносложна дифференциальная диагностика атипической ГЭ и высокодифференцированнойаденокарциномы (Menzies R.

и соавт., 2011; Sanderson P.A. и соавт., 2017). В связи с этим поискдостоверных диагностических критериев остается актуальным (Чернуха Г.Е., 2009).Вероятность озлокачествления ГПЭ остается предметом исследований на протяжениимногих лет и до конца все еще не уточнена. С одной стороны, гиперпластические ипролиферативные процессы, несомненно, являются значимыми предвестниками опухолевойтрансформации.

С другой - совсем необязательно, что нарушения клеточного деления приведут4к развитию рака. Только 2% гиперпластических очагов без атипии прогрессирует ваденокарциному, а среди атипической ГЭ озлокачествляется 25% (Driák D. и соавт., 2011;Башмакова Н.В. и соавт., 2012). Оценку риска онкотрансформации затрудняет и частоеотсутствие выраженных симптомов заболевания, в том числе маточных кровотечений. Такиепациентки закономерно остаются недообследованными и не получают необходимое лечение(Chen H. и соавт., 2013).Требует уточнения и само понятие «гиперплазия» эндометрия, так как до сих пор нетединого мнения, какие патологические изменения его стромального и железистого компонентовдолжны рассматриваться как ГПЭ. С одной стороны, гиперплазию определяют как увеличениечисла клеток, внутриклеточных структур и межклеточных образований вследствие усиленнойфункции органа или в результате патологического новообразования ткани.

Тогда наличиемножества кистозно расширенных желез в эндометрии нужно квалифицировать как ГЭ (Lin M.C.и соавт., 2009; Menzies R. и соавт., 2011). С другой стороны, под гиперплазией частоподразумевают пролиферацию желез неодинаковой формы и размеров с повышением железистостромального соотношения. В такой трактовке расширенные железы не следует рассматриватькакгиперпластическийпроцессиз-заоченьнизкойпролиферативнойактивности(Богатырева Л.Н., 2011; Оразов М.Р., 2016).По инициативе ВОЗ и Международного общества гинекологов-патоморфологов ГЭ быларазделена на две категории на основании наличия/отсутствия клеточной атипии, а также напростую и сложную в зависимости от степени тканевых нарушений за счет избыточнойэндогенной (ановуляция, ожирение) или экзогенной стимуляции (Joshi A.

и соавт., 2011).Простую и сложную ГЭ объединили в категорию - «гиперплазия», а атипическую ГЭ ивысокодифференцированную аденокарциному - в категорию «эндометриоидная неоплазия»(Sun L. и соавт., 2013).Не менее актуален научный поиск новых концепций этиологии и патогенеза ГПЭ. Рольнесбалансированной эстрогенной стимуляции в развитии ГПЭ хорошо известна (Забозлаев Ф.Г.,2013; Bedell S. и соавт., 2014; Ордиянц И.М., 2014). Однако гистогенез различных поврежденийэндометрия (ГЭ, полипы, аденокарцинома) изучен не в полной мере.

С современных позицийболее правильно рассматривать ГПЭ как результат нарушения равновесия между процессамипролиферации и апоптоза клеток, которые регулируются клеточными и внеклеточнымикомпонентами на молекулярном уровне (Чернышова А.Л., 2010; Costa-Paiva L., 2011).Иммунологическимаспектампролиферативныхзаболеванийоргановженскойрепродуктивной системы посвящены многочисленные исследования. В некоторых из нихпоказана роль нарушения надзорных функций иммунной системы в отношении пролиферацииклеток.

Эти изменения могут быть наследственно обусловлены либо развиваться при экспрессии5или мутациях ряда генов в течение жизни. Согласно данной концепции, главными факторамириска и триггерами патологической пролиферации являются генетические детерминанты аллель PL-AI гена GP-IIIa, PTEN (Полина М.Л., 2008; Клинышкова Т.В., 2011; Панова Е.А., 2012;Павлова Е.А., 2013) и ксенобиотики (Станоевич И.В., 2007; Манухин И.Б. и соавт., 2010).ВнастоящеевремявозможностиконсервативноголеченияГПЭограниченынесовершенством сведений о патогенезе, рутинным подходом к выбору метода, отсутствиемчеткой доказательной базы и обширным перечнем противопоказаний к гормонотерапии(Шапиевский Б.М., 2009; Нартаева А.Е., 2012; Lin M.C.

и соавт., 2009). Оперативное лечениесопряжено с утратой способности к деторождению, риском для жизни и здоровья и должно иметьубедительное обоснование и четкие показания. В связи с этим ранняя диагностика ГПЭ,возможность прогнозирования индивидуального риска прогредиентного течения заболевания,персонификация терапевтических подходов в возрастном аспекте остается проблемой,актуальной для акушерства и гинекологии.Степень разработанности темы. В одних исследованиях в качестве прогностическизначимых маркеров были отобраны такие факторы, как потеря экспрессии PTEN, мутации генарепарации MSH1, снижение апоптотического индекса BCL-2/BAX, а также низкий уровеньэкспрессии обеих изоформ прогестероновых рецепторов (PGR) (Панова Е.А., 2012; Allison K.H.и соавт., 2008).