Автореферат (Гиперплазия эндометрия в возрастном аспекте. Генетические, иммунологические и эндокринные детерминанты патогенеза и прогнозирования), страница 9

Чувствительность метода достигает 87,37%, специфичность 86,21%, пороговое значение cut off = 167,6. Для показателей ER в эндометриальной строме33ПременопаузальныйпериодПостменопаузальныйпериодСвободный коэффициентВозрастИМТАномальные маточные кровотечения безструктурных изменений маткиВоспалительные заболевания гениталийЛечебно-диагностические выскабливанияРецидивирование ГПЭМежменструальные кровянистыевыделения из половых путейЗаболевания органов мочевой системыЗаболевания нервной системыЗаболевания эндокринной системыЗаболевания сердечно-сосудистой системыМенархе после 14 летНарушения менструального цикла(менометроррагии)Доброкачественные заболевания шейкиматкиДДМЖМиома маткиген гликопротеина GP-IIIа (AIAI )ген гликопротеина GP-IIIа (AIAII)Иммунореактивность (гипореактивностьили гиперреактивность)Рецепторы к эстрогенам в строме (H-score,баллы)Рецепторы к эстрогенам железы (H-score,баллы)Рецепторы к прогестерону стромы (H-score,баллы)ЧувствительностьСпецифичностьТочность-9,027-5,69-9,142,0411,161,170,92,212,833,142,091,621,172,141,171,090,91,891,330,901,060,650,130,490,650,82-2,141,130,470,94-1,121,261,191,162,160,210,39-0,17-1,69-0,39-0,140,46-0,981,03-0,15-1,152,140,152,55Общая модельПоказательКоэффициент ВРепродуктивныйпериодТаблица 6 — Модель для прогнозирования у пациенток с ГПЭ риска АГЭ-7,123,150,841,89-0,082,524,231,123,313,152,141,5088,984,087,881,481,881,52,091,1292,280,489,191,790,591,4AUC=0,857±0,1.

Чувствительность и специфичность этого метода в области порогового значенияоказалась равна 85,4% и 72,41% соответственно, пороговое значение cut off=123,3.Площадь под ROC-кривой экспрессии PR в эпителии желез составила AUC=0,902±0,1.Пороговое значение в точке cut off=199,00 (H-score, баллы). Проведенный анализ показал, что34чувствительность и специфичность метода составили соответственно 82,93% и 93,1%; вэндометриальной строме AUC=0,901±0,1 точка cut off=70. Чувствительность и специфичностьметода - 85,37% и 86,21% соответственно.Важнымэтапомоценкипрогностическойспособностиклиническихметодовисследования в диагностике структурных изменений эндометрия послужило построение ROCкривых, оценивающих уровень экспрессии биомолекулярного маркера пролиферации Ki-67 имаркера апоптоза p53.

ROC-кривая в отношении биомолекулярного маркера пролиферацииKi-67 составила для показателей в эпителии желез - 0,924±0,1, в строме эндометрия - 0,892±0,1.Чувствительность и специфичность метода составили для показателей в эпителии желез - 90,24%и 86,21% соответственно, пороговое значение cut off=7, для показателей в эндометриальнойстроме - 92,68% и 79,31% соответственно, cut off=2,75.В результате ROC-анализа выявлено, что определение уровня экспрессии маркераапоптоза p53 обладает высокой диагностической ценностью. Чувствительность и специфичностьметода составили для эпителия желез - 85,37% и 86,21% соответственно, cut off=3,6; дляпоказателей в эндометриальной строме - 90,24% и 86,21% соответственно, точка cut off=2,5.На основании результатов проведенного ROC-анализа уровня экспрессии ER (в эпителиижелез -167,6, в строме эндометрия - 123,3), PR (199 и 70 соответственно), пролиферативнойактивности Ki-67 (7,05 и 2,75% маркерных ядер соответственно), активности маркера апоптозаp53 (3,6 и 2,55% маркерных ядер соответственно), данные значения были приняты за пороговыев качестве маркеров прогнозирования развития ГПЭ и персонификации выбора лечебной тактикиу пациенток репродуктивного и в период менопаузального возраста.Аналогичная математическая модель прогнозирования риска прогрессирования ГПЭ излокачественной трансформации освещена в работе Власова Р.С.

(2011), однако в предложенномавторомвариантеэпигенетическиемолекулярныминарушения,вкритериямичастности,прогнозированияпроцессметилированияслужилитолькогенов-супрессоровопухолевого роста. Кроме того, контингент исследованных больных был исключительнорепродуктивного возраста. Математическая модель для морфологической диагностики былапредставлена в работе Горчаковой Л.В. (2008), но в проведенном ею исследовании не былиучтены клинические факторы риска.С нашей точки зрения, выбор молекулярно-биологических критериев прогнозирования,отражающих процессы патологической пролиферации (Ki-67), межклеточных связей и опухольсупрессорной функции с регуляцией процессов клеточного деления и апоптоза (P-53),определениеполиморфизмагеновферментовбиотрансформацииксенобиотиков(антиоксидантной защиты) и гена межклеточных взаимодействий являются наиболееинформативными, что также подтверждается данными литературы относительно изолированной35роли этих показателей в онкогенезе (Sun L., Wang J., Zhang L., 2013; Koi C., Hachisuga T.,Murakami M., 2015; Shevra C.R., Ghosh A., Kumar M., 2015).

Мы полагаем, что на современномэтапе определяющее значение в выборе лечебной тактики должно иметь морфологическоезаключение, подкрепленное данными молекулярно-биологических исследований, которыенивелируют возможную ошибку патоморфолога при оценке степени тяжести тех или иныхморфологических изменений, а также в ряде случаев опережают эти изменения.Полученные результаты исследования позволяют сделать основной вывод, что насовременном этапе развития науки в алгоритм диагностики ГПЭ должны входить методы,позволяющие прогнозировать в каждой возрастной группе степень риска прогрессирования ГПЭи онкотрансформации эндометрия, в частности, определение генов детоксикации имежклеточных взаимоотношений, иммунореактивности, уровня иммуногистохимическихмаркеров (Рисунок 10).С целью оценки эффективности предложенного алгоритма ранней диагностики ипрогнозирования ГПЭ, разработанного в ходе настоящего исследования, проведена еговалидизация на независимой выборке, которую составили 240 пациенток с верифицированнымдиагнозом ГПЭ, отобранных «слепым» методом, и поделенных на две равные группы взависимости от использования разработанного модифицированного алгоритма (n=120) илииспользования рутинной тактики ведения пациенток (n=120).В ходе валидизации предложенного алгоритма было установлено, что сравниваемыегруппы сопоставимы (p=0,815) по возрасту, который в обеих группах колебался от 35 до 51 года.Средний возраст составиял в основной группе 41,5±3,9 года (95% ДИ: 40,7–42,2 года), вконтрольной — 41,3±4,3 года (95% ДИ: 40,6–42,1 года).

С помощью статистического анализа(таблиц дожития) было проведено изучение безрецидивного периода пациенток с ГПЭ отмомента окончания назначенного лечения в зависимости от применяемого диагностическогоалгоритма. Полученные результаты отражены в Таблице 7.Согласно полученным данным, отсутствие рецидивов в течение года при использованиитрадиционного диагностического алгоритма для определения лечебной тактики наблюдали у76,0% пациенток с ГПЭ, тогда как применение модифицированного диагностического подходапозволило добиться того, что в течение года рецидивы не были зафиксированы у 97,6%пациенток (p<0,05).Через два года наблюдения за пациентками с ГПЭ доля безрецидивного течениязаболевания составила в основной группе 73,7%, в группе контроля — 47,9% (p<0,05).

Среднеевремя безрецидивного периода при использовании усовершенствованного диагностическогоалгоритма достигало 21,3±0,4 мес (95% ДИ: 20,5-22,1 мес), в случае традиционной диагностики- 18,5±0,9 мес (95% ДИ: 16,7–20,2 мес). Различие оказалось достоверным (p<0,05).36ЖалобыДанные анамнезаГинекологическое обследованиеI этап:• УЗИ органов малого таза• гистероскопия• биопсия эндометрия, морфологическое исследованиеВысокийпролиферативныйрискII этап:Модель алгоритма раннейдиагностики и прогнозированияНизкийпролиферативныйрискСпециальные методы диагностикиГенетические детерминанты:- аллель GSTPI,- аллель AG гена CYPIAI- аллель PLAII гена GP-IIIaЭли-П-тест (эмбриоспецифические антитела)II этап:РепродуктивныйПереходный периодПостменопауза(гиперреактивность)(гиперреактивность)(гипореактивность)III этап:Иммуногистохимический метод определения чувствительностиэндометрия к эстрогенам (ER) и прогестерону (PR)ЭпителийСтромаЭпителийСтромаЭпителийСтромаЭпителийСтрома<167,6<123,3<199<70<7,05<2,75<3,6<2,55ERPRМаркер пролиферативной активности Кi67Маркер антионкогена р53Высокий риск развитиярака эндометрияОперативное лечениеМодельпрогнозированияпрогрессированияболезни>167,6>123,3>199>70>7,05>2,75>3,6>2,55ЭпителийСтромаЭпителийСтромаЭпителийСтромаЭпителийСтромаНизкий риск развитиярака эндометрияКонсервативное лечениеРисунок 10 — Алгоритм ранней диагностики и прогнозирования ГПЭПри сравнительном анализе безрецидивного периода между группами с помощью логранк критерия Мантеля-Кокса также были установлены статистически значимые различия(p=0,006).37Таблица 7 — Сравнительная оценка безрецидивного периода пациенток с ГПЭ в зависимостиот применяемого диагностического алгоритмаИсследуемые группыОсновнаяКонтрольная100,0%93,1±3,0%97,6±1,7%76,0±5,1%85,3±4,1%69,2±5,7%73,7±6,4%47,9±8,2%Срокирецидивирования0–5 мес.6–11 мес.12–17 мес.18 мес.