90384 (764136)
Текст из файла
Современные данные по фармакологии и клинике отравления гамма-гидроксимасляной кислотой
M.S. Okun, L.A. Boothby, R.B. Bartfield, P.L. Doering. GHB: An Important Pharmacologic and Clinical Update / J Pharm Pharmaceut Sci 4(2):167-175, 2001
Сокращения:
ГОМК - гамма-оксимасляная кислота
цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат
ГАМК - гамма-аминомасляная кислота
Абстракт
Интоксикации гамма-гидроксимасляной кислотой (GHB, "бутират", гидроксибутират натрия, ГОМК) характеризуются довольно высокой летальностью среди пациентов. В связи с участившимися в последнее время случаями обращений за медицинской помощью, госпитализаций и смертельных исходов, связанных с употреблением GHB, возникла необходимость пересмотра представлений о фармакологии, фармакокинетике, фармакодинамике и о клинических проявлениях интоксикации GHB, а также о других неблагоприятных эффектах, связанных с применением данного вещества.
Введение
Нелегальное использование GHB в США прошло несколько стадий. Изначально GHB продавалась в магазинах "здорового питания", пока не была изъята из розничной продажи Food and Drug Administration (FDA) в 1991 году [1]. Однако другой документ, Dietary Supplement Health and Education Act of 1994 (DSHEA), разрешал легальную продажу предшественников GHB - гамма-бутиролактона(GBL) и 1,4-бутандиола [2]. В процессе метаболизма GBL и 1,4-бутандиола в организме образуется GHB и осуществляет свои фармакологические эффекты. Из примеров медицинского применения GHB следует упомянуть лечение нарколепсии, депрессии, алкогольной абстиненции, эпилепсии и применение в качестве средства для наркоза [2]. Злоупотребление GHB включает в себя как изолированное ее использование, так и в сочетании с другими препаратами. Бодибилдеры также используют GHB, рассчитывая на ее анаболический эффект. Преклинические исследования GHB, в основном, сосредоточены на ее взаимодействиях с нейромедиаторами ЦНС.
Токсичность GHB и ее предшественников значительно возрастает при ее использовании совместно с алкоголем и другими наркотиками [3-5]. Такая комбинация характеризуется высокими показателями заболеваемости и летальности[1-8]. При совместном применении GHB и алкоголя возрастает риск угнетения дыхательной системы, поскольку эти вещества потенцируют действие друг друга [2]. В данной статье представлен обзор известных данных по GHB; предполагается, что эти данные могут быть полезны при организации неотложной помощи при интоксикации GHB.
Что такое GHB?
GHB - это химическое соединение, похожее по структуре на тормозной неромедиатор ГАМК. Предполагается, что GHB выполняет нейромодулирующую функцию в ЦНС, оказывая влияние на работу дофаминергичекой и ГАМК-ергической систем [2]. Считается, что физиологические и фармакологические эффекты GHB опосредованы специфическими GHB-рецепторами, ГАМКб-рецепторами или их комбинацией [9]. Преклинические исследования на обезьянах продемонстрировали, что GHB вызывает ступор наподобие транса, сопровождающегося изменениями ЭЭГ и гипотермией [10]. При печеночной недостаточности и алкогольной интоксикации наблюдается снижение уровня синтеза и деградации GHB, что приводит к повышению концентрации GHB в плазме и увеличению ее токсичности.[2,11].
Многие злоупотребляют ГОМК, посещая ночные клубы и рейвы, в то время как другие синтезируют ГОМК по рецептам из интернета. Немало и тех, кто употребляет ГОМК в расчете на ее анаболический эффект. Некоторые используют ГОМК для самолечения при депрессии и алкоголизме, хотя ее эффективность при данных диагнозах еще недостаточно подтверждена. Поскольку наличие ГОМК в алкогольных напитках практически невозможно определить, она приобрела репутацию наркотика изнасилований [3, 4]. Сообщается о множестве смертельных случаев, связанных с интоксикацией ГОМК [12] и GBL [13] в США. Вследствие участившихся случаев злоупотребления ГОМК, каждый случай беспричинной внезапной комы без указания на ЧМТ и на употребление других препаратов, и без признаков повышенного внутричерепного давления следует рассматривать как возможную передозировку ГОМК и лечить соответствующе. Не разработаны рутинные скрининговые исследования для GHB [14].
Предполагаемые механизмы действия: влияние на систему ГАМК
Точный механизм фармакологического действия GHB остается до конце не изученным. Однако, результаты многих исследований позволяют предположить возможность присутствия специфических сайтов связывания ГОМК вне ГАМК-рецепторов [15, 16]. Также постулируется, что ГОМК может воспроизводить эффекты ГАМК, действуя в качестве нейротрансмиттера или нейромодулятора [17]. Существуют доказательства того, что ГОМК модет действовать по ГАМК-независимому механизму [15, 16]. Важным для клиники вопросом остается: как ГОМК работает в пределах ГАМК-ергической тормозной системы?[17].
Поведенческие и биохимические свойства ГОМК отличаются от таковых для ГАМК. Одни исследователи предполагают, что ГОМК в равной мере не влияет на ГАМКа и ГАМКб опосредованные реакции [18]. По данному вопросу имеются противоречивые данные [2,15-19]. По представлениям некоторых авторов, ГОМК не является прекурсором ГАМК или ГАМК-агонистом. Тем не менее, предшественник ГОМК, гамма-бутиролактон (GBL), может обладать ограниченной ГАМК-агонистической активностью[18]. Одна из теорий предполагает, что ГАМКб-рецепторы могут стимулироваться ГАМК, образуемой в процессе метаболизма ГОМК [19]. По другой теории ГОМК вызывает опосредованное G-белками снижение активности аденилатциклазы. Это влияние осуществляется через специфический (отличный от ГАМКб) пресинаптический ГОМК-рецептор, связанный с G-протеином [2, 16].
ГОМК соответсвует многим критериям нейромодулятора или нейротрансмиттера, например, она является метаболитом ГАМК, синтезируется и хранится в нейронах [20]. При нейрональной деполяризации происходит выброс ГОМК во внеклеточное пространство по кальций-зависимому механизму. Стимуляция рецепторов вызывает гиперполяризацию в дофаминергических структурах и снижение выброса дофамина. Однако, в гиппокампе и во фронтальной коре ГОМК вызывает деполяризацию, вторичную по отношению к обмену цГМФ и инозитол-фосфата [11]. При метаболизме ГОМК ГАМК снова не образуется.
Предполагаемые механизмы действия: влияние на систему дофамина
ГОМК оказывает мощное тормозное влияние на дофаминергическую систему. В норме концентрация ГОМК в базальных ганглиях в 2-3 больше, чем в коре головного мозга[21]. ГОМК часто используется в нейробиологичеких исследованиях, поскольку она - одно из немногих веществ, оказывающих ингибирующее действие на выброс дофамина in vivo [22, 24, 25]. Замечено, что у крыс, анестезированных уретаном [23], и у пациентов с высоким уровнем кальция в плазме[24] развивается парадоксальная реакция на ГОМК. В этих случаях ГОМК стимулирует выброс дофамина [23].
Предполагаемые механизмы действия: опиоидные рецепторы
ГОМК и морфин обладают сходными клиническим эффектами, включая эйфорию, угнетение дыхания, и потенциальную возможность развития зависимости [2, 26]. Эффекты ГОМК частично блокируются введением налоксона [27, 28]. Механизм развития этого феномена неизвестен. Было высказано предположение, что ГОМК может действовать как прямой агонист опиоидных рецепторов, но исследования показали, что ГОМК не связывается с мю,- дельта- и каппа-опиоидными рецепторами [26]. ГОМК может обладать непрямым антагонизмом, действуя через рецепторы энкефалина или динорфина, но это только предположения [28]. Более того, взаимодействие налоксона и ГОМК может происходить не по опиоидному механизму, а по дофаминергическому механизму, который заключается в ослаблении тормозного влияния ГОМК на выброс дофамина в синапсах ЦНС [26, 27].
Другие центальные эффекты ГОМК, изученные в исследованиях на животных
Интраперитонеальная инфузия ГОМК вызывает повышение концентрации дофамина в полушариях мозга и в гипоталамусе. Далее происходит снижение секреции норадреналина в гипоталамусе; концентрация серотонина не изменяется. Низкие дозы ГОМК могут селективно воздействовать на активность катехоламинергических нейронов [29]. В настоящий момент не ясно, как эти данные можно экстраполировать для мозга человека.
В некоторых периферических тканях обнаруживается высокая концентрация ГОМК. Считается, что в условиях дефицита энергетических субстратов, ГОМК защищает ткани от гипоксии и является резервным источником энергии. Известно, что в условиях стресса концентраци ГОМК в плазме крови повышается. Таким образом, физиологическая роль ГОМК в тканях может заключаться в восполнении энергетических резервов [30, 31].
Влияние на сон и гормоны роста
Влияние ГОМК на сон хорошо известно [31-40]. В течение первых двух часов после засыпания наблюдается повышение секреции гормона роста и удлиннение четвертой стадии сна [32]. Бодмбилдеры употребляют ГОМК в расчете на этот эффект. Также наблюдается резкое, но недолгое повышение уровня пролактина и кортизола. В то же время уровни тиреотропного гормона и метонина не изменяются [32]. Фармакокинетика ГОМК была исследована на небольшой группе пациентов с нарколепсией. Результаты показали нелинейную кинетику и ограниченные возможности по элиминации у пациентов, получавших дозу 3 грамма два раза за ночь. В различных по достоверности (двойные слепые рандомизированные, плацебо-контролированные) клинических исследованиях показано влияние ГОМК на все фазы сна и обоснована возможность применения ГОМК для лечения пациентов с нарушениями сна. Препятствием к более широкому применению ГОМК в этом качестве являются различные документы (в США), ограничивающие ее распространение. [37,39,40-45].
Лечение наркотической зависимости
В европейских странах обычной практикой является использование ГОМК для лечения наркотической зависимости [45-50]. В Италии проодилось исследование по оценке эффективности применения диазепама и ГОМК для лечения синдрома алкогольной абстиненции [46]. Показано, что ГОМК быстрее купирует проявления данного синдрома, однако статистическая оценка отличий от диазепама не проводилась. Оба подхода к лечению были признаны безопасными и хорошо переносимыми[46].
В неслепом мультиценторовом исследовании была показана эффективность ГОМК в отношение синдрома алкогольной абстиненции. Пациенты получала по 50 мг/кг ГОМК ежедневно. ГОМК хорошо переносилась и не имела серьезных побочных эффектов. Наблюдалось сокращение длительности синдрома отмены, уменьшение тяги к спиртному [47]. ГОМК значительно ослабляла такие проявления синдрома отмены как тремор, потливость, тошнота, тревожность, депрессия, беспокойство. Отмечается побочный эффект в виде головокружения [48]. Таким образом, ГОМК может стать важным средством в борьбе с алкогольной зависимостью и связанным с нею синдромом отмены[46-50]. Для окончательного решения этого вопроса требуются дополнительные исследования.
На уровне единичных экспериментальных исследований изучается возможность использования ГОМК для лечения синдрома отмены опиатов. Из-за недостаточной повторяемости и малой выборки результаты этих исследований нельзя с уверенностью признать достоверными[51-54].
Нежелательные эффеты ГОМК
Нежелательные эффекты ГОМК носят дозозависимый характер. Сообщается, что преоральный прием 10 мг/кг ГОМК вызывает амнезию и гипотонию. Дозы 20-30 мг/кг вызывают сомноленцию в течение 15 мин, тогда как доза более 50 мг/кг приводит к потери сознания и к развитию комы. Дозы меньше 10 мг/кг способны вызвать тошноту, рвоту, спутанность сознания и судорожные реакции [55]. Также могут наблюдаться угнетение дыхания, гипотензия и брадикардия. В течение нескольких недель после приема ГОМК может наблюдаться головокружение. Клиника совместного действия ГОМК и этанола (или других предметов злоупотребления) представляет наибольший интерес[2-5]. Такие комбинации характеризуются тяжелыми дыхательными расстройствами и нарушениями со стороны ЦНС [2-5,55].
При употреблении ГОМК может развиваться синдром отмены длительностью 3-12 дней, клиника которого характеризуется бессонницей, тревогой, тремором [20].При употреблении ГОМК наблюдается гипотермия и изменения ЭЭГ по типу комплексов пик-волна, что объясняет наличие судорожных реакций у употребляющих ГОМК. В исследованиях не выявлено корреляции между гипотермией и судорогами при интоксикации ГОМК. По-видимому, эти феномены развиваются по не зависимым друг от друга механизмам [56]. Клиницистам следует иметь в виду, что концентрации ГОМК в плазе изменяются в соответствие с циркадными ритмами. В одном исследовании продемонстрировано, что дневной уровень ГОМК в плазме составлял 61% от ночного. Это наблюдение может иметь клиническое значение, поскольку основная масса пациентов с передозировками ГОМК поступает в стационар в ночное время [57].
Лечение бутиратных интоксикаций
Лечение интоксикации ГОМК включает меры по поддержанию жизни, поскольку большинство эффектов ГОМК (даже в комбинации с другими препаратами) нивелируются в течение нескольких часов. Наиболее грозным проявлением интоксикации является угнетение дыхание, которое может привести к гипоксии и летальному исходу. Большой проблемой в лечении пациентов, купивших ГОМК на улице, является то, что невозможно оценить дозу, которую они приняли. Более того, зачастую пациенты уверены, что приняли небольшую дозу, хотя в действительности они употребляли более концентрированный препарат. Обоснованность введения налоксона при интоксикации ГОМК спорна. Как сказано выше, налоксон - это опиоидный антагонист, который блокирует многие центральные эффекты ГОМК. По нашему опыту мы можем сказать, что многие употребляют ГОМК совместно с опиоидами, что выявляется токсикологическим скринингом. Поскольку это довольно распространенная практика, мы рекомендуем использовать налоксон, тем более что в экспериментах на животных были получены хорошие результаты.
Поскольку ГОМК используется в схемах лечения эпилепсии, возникает вопрос об обоснованности, положительных и отрицательных сторонах использования антиконвульсантов в лечении судорог, вызванных ГОМК. Изменения ЭЭГ, вызванные интоксикацией ГОМК, нормализуются введением пентобарбитала [58]. Миоклонические судороги устраняются этосуксимидом, ослабляются диазепамом и усиливаются при введении клоназепама [58]. Антиконвульсанты ослабляют миоклонические судороги при экспериментальной профилактике интоксикаций ГОМК [58]. Этосуксимид также уменьшает ступор при интокискации ГОМК [58]. Механизм действия вальпроата и этосуксимда при интоксикации ГОМК, по-видимому, заключается в ингибировании ГОМК-дегидрогеназы, что ослабляет ГАМК-миметическое действие ГОМК на ГАМКб-рецептор [59]. Важным вопросом для клинициста остается: не усугубит ли применение антиконвульсанта респираторную депрессию и другие центральные эффекты ГОМК у человека? Четкого ответа в настоящее время нет. Теоретически, бензодиазепины должны усиливать угнетение дыхания при интоксикации ГОМК, в то же время внутривенное введение вальпроата одобрено для дальнейших клинических исследований и позиционируется как потенциальная схема лечения судорожного синдрома при интоксикации ГОМК. Диазепам успешно используется для лечения синдрома отмены ГОМК и ГБЛ [60-62].
Другим подходом к терапии интоксикации ГОМК является применение физостигмина [1,63-65]. Раньше ГОМК использовали в Европе для анестезии. Ее широкое применение было ограничено таким побочным эффектом, как медленное пробуждение после операции. Henderson и Holmes показали, что внутривенное введение 2 мг физостигмина вызывает быстрое, безопасное и устойчивое пробуждение анестезированных ГОМК пациентов в течение 2-10 минут [64]. Механизм этого феномена затрагивает, помимо холинергической, дофаминергическую и ГАМК-ергическую системы. Физостигмин может вызвать холинергический криз, поэтому использовать его нужно с осторожностью. К побочным эффектам относятся тошнота, рвота, гиперсаливация и брадикардия. Следует иметь под рукой атропин, тем более что ГОМК сама вызывает брадикардию [63]. Несмотря на доказанную эффективность физостигмина, его побочные эффекты могут представлять большую опасность, чем пользу для лечения передозировки ГОМК [65]. В нашем госпитале мы не рекомендуем применение физостигмина в качестве рутинной процедуры. Он используется в неотложной хирургии, когда необходимо привести пациента в сознания для неврологического или хирургического обследования в связи с травмой.
Характеристики
Тип файла документ
Документы такого типа открываются такими программами, как Microsoft Office Word на компьютерах Windows, Apple Pages на компьютерах Mac, Open Office - бесплатная альтернатива на различных платформах, в том числе Linux. Наиболее простым и современным решением будут Google документы, так как открываются онлайн без скачивания прямо в браузере на любой платформе. Существуют российские качественные аналоги, например от Яндекса.
Будьте внимательны на мобильных устройствах, так как там используются упрощённый функционал даже в официальном приложении от Microsoft, поэтому для просмотра скачивайте PDF-версию. А если нужно редактировать файл, то используйте оригинальный файл.
Файлы такого типа обычно разбиты на страницы, а текст может быть форматированным (жирный, курсив, выбор шрифта, таблицы и т.п.), а также в него можно добавлять изображения. Формат идеально подходит для рефератов, докладов и РПЗ курсовых проектов, которые необходимо распечатать. Кстати перед печатью также сохраняйте файл в PDF, так как принтер может начудить со шрифтами.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
