90178 (764119), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

В пользу свободнорадикальной теории старения говорят и эксперименты, в которых трансгенные линии D.melanogaster с дополнительными копиями генов, обеспечивающих избыточную активность СОД и каталазы, жили на 20-37% дольше контрольных мух. Мухи с избыточными копиями генов одного из этих ферментов таким свойством не обладали [8]. Витамин Е, мелатонин, хелатные агенты и некоторые синтетические антиоксиданты увеличивали продолжительность жизни не только дрозофил, но и лабораторных мышей и крыс. Поскольку продукты взаимодействия активных форм кислорода с макромолекулами постоянно обнаруживаются в органах и тканях организма, это означает, что системы антиоксидантной защиты недостаточно эффективны и клетки постоянно испытывают окислительный стресс. Противодействие ему может играть существенную роль в механизме геропротекторного действия эндогенных и экзогенных антиоксидантов.

Меньше калорий - длиннее жизнь

Еще в 30-е годы ХХ в. установили, что диета с существенным (на 40%) ограничением калорий увеличивает на 30-50% максимальную и среднюю продолжительность жизни крыс и мышей. Ограничение пищи увеличивало продолжительность жизни также у рыб, амфибий, дафний, насекомых и других беспозвоночных. В трех больших исследованиях на приматах (главным образом на макаках резус) показано, что некоторые физиологические эффекты низкокалорийной диеты, наблюдаемые у грызунов, воспроизводятся и у обезьян [4]. У них уменьшается уровень глюкозы и инсулина в крови, снижаются температура тела и энергозатраты. Установлено, что геропротекторный эффект голодания определяет общее снижение потребления калорий, а не какого-либо ингредиента пищи.

Подсчитано, что у грызунов при низкокалорийном рационе 80-90% из различных изученных параметров (поведение и обучаемость, иммунный ответ, экспрессия генов, активность ферментов и действие гормонов, толерантность к глюкозе, эффективность репарации ДНК, скорость синтеза белка) проявляло признаки замедленного старения. Такая диета стимулировала апоптоз, который выбраковывает пренеопластические клетки в тканях организма, замедляет накопление мутаций и развитие возрастной патологии.

Пожалуй, основное действие низкокалорийной диеты состоит в ослаблении интенсивности свободнорадикальных процессов. У грызунов при таком содержании замедляется скорость генерации супероксида и Н2О2, уменьшаются окислительные повреждения и падение вязкости мембран; голодание снижает чувствительность тканей in vitro к острому окислительному стрессу. Наибольший защитный в отношении окислительного стресса эффект низкокалорийного питания проявляется в постмитотических клетках головного мозга, сердца и скелетных мышц.

Группа специалистов из США и Италии [15] оценивала эффективность ограниченного питания у людей, соблюдавших низкокалорийную диету в течение шести лет, в сравнении со здоровыми людьми, придерживавшимися обычной американской диеты. 18 испытуемых (возраст от 35 до 82 лет) не курили, не имели хронических заболеваний, не принимали гиполипидемических, антигипертензивных или других лекарств и ежедневно потребляли от 1112 до 1958 кКал. В их рацион входили фрукты, овощи, орехи, злаки, белки и мясо (сладкие напитки, закуски и десерт исключались). 26% калорий они получали из белков, 28% из жиров и 46% из углеводов. Лица контрольной группы (18 человек) потребляли 1976-3537 кКал в день без ограничений в сладком. У испытуемых были меньшая масса тела, уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы, инсулина, С-реактивного белка, тромбоцитарного фактора роста АВ (PDGF-AB), систолического и диастолического артериального давления и выше уровень липопротеинов высокой плотности, чем в контрольной группе. Авторы полагают, что низкокалорийная диета существенно снизила риск развития атеросклероза, что подтверждалось уменьшением на 40% толщины интимы медиа артерий. У испытуемых отмечена также меньшая частота воспалительных процессов по сравнению с контрольной группой.

Однако обычный человек вряд ли сумеет на протяжении многих лет строго соблюдать подобную диету. Наиболее известный случай такого эксперимента на себе (при этом не вполне успешного) - опыт известного американского геронтолога и иммунолога Роя Уолфорда. В самые последние годы весьма “горячей точкой” стал поиск миметиков (имитаторов) ограниченной диеты. Предложенный американскими специалистами заменитель сахара 2-дезоксиглюкоза увеличивал продолжительность жизни грызунов, но обладал такими побочными эффектами, что от его использования в качестве геропротектора пришлось отказаться.

Рис. 2. Влияние фенформина (цветная кривая) на продолжительность жизни

и развитие спонтанных опухолей (справа) у самок мышей С3H/Sn [3].

Еще в 80-годы прошлого века с помощью некоторых фармакологических средств, в частности антидиабетических бигуанидов (повышают чувствительность тканей к инсулину, улучшают толерантность к углеводам, снижают уровень липидов и устраняют явления метаболической иммунодепрессии), также удается продлить жизнь мышей и крыс и снизить у них частоту спонтанных и индуцированных химическими канцерогенами или ионизирующей радиацией новообразований (рис.2). В нашей лаборатории антидиабетический бигуанид метформин увеличивал продолжительность жизни и тормозил развитие рака молочной железы у трансгенных мышей HER-2/neu (рис.3). А в клинике применение метформина снижает риск развития злокачественных новообразований у пациентов, страдающих сахарным диабетом типа 2.

Рис. 3. Влияние метформина (цветная кривая) на продолжительность жизни

и развитие спонтанных опухолей (справа) у самок трансгенных мышей HER-2/neu [18].

Стареющие клетки: хорошие граждане, но плохие соседи

В 1971 г. научный cотрудник Института биохимической физики РАН А.М.Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу маргинотомии, объясняющую механизм работы счетчика клеточных делений. Согласно его гипотезе, ДНК-полимераза при матричном синтезе полинуклеотидов полностью не воспроизводит линейную матрицу, и реплика всегда получается короче в ее начальной части. Таким образом, при каждом делении клетки ее ДНК укорачивается, что ограничивает пролиферативный потенциал клеток и, очевидно, служит “счетчиком” числа делений и, соответственно, продолжительности жизни клетки в культуре. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченную теломеру в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением гипотезы Оловникова.

В последние годы достигнут значительный прогресс в изучении роли теломер в старении. Дисфункция теломер (связана ли с укорочением, прямым повреждением или ассоциированным с теломерой дефектным белком) может приводить к трем последствиям: старению клетки, ее гибели (факторы, подавляющие неопластический процесс) или нестабильности генома, которое может способствовать злокачественной трансформации клетки.

Старение клетки рассматривают как один из ее защитных механизмов при дисфункции теломер, поскольку оно останавливает пролиферацию, тем самым блокируя канцерогенез (“хорошие граждане”) [16]. В течение жизни в организме накапливаются соматические мутации, некоторые из них могут инактивировать гены, участвующие в клеточном старении. Кроме того, потеря гетерозиготности и мутации в генах-супрессорах (р53 и Rb) и онкогенах (например, ras) встречаются даже в нормальных клетках. Другой защитный механизм клетки с дисфункцией теломер, в который вовлечен интактный р53, - апоптоз. В клетках, где накапливаются мутации в гене р53 или в компонентах его регуляции, развивается нестабильность генома, повышающая вероятность злокачественной трансформации. Потеря дистальных областей теломер связана с уменьшением пролиферативной жизни клеток как in vitro, так и in vivo. Анализ данных по укорочению теломер в 15 различных тканях человека показал, что в год теломеры теряют от 20 до 60 пар оснований.

В настоящее время активно развивается гипотеза о важной роли укорочения теломер и соответственно реактивации теломеразы при старении и канцерогенезе. В опухолях человека появление бессмертных клеток (иммортализация) почти всегда обусловлено подавлением гена каталитической субъединицы теломеразы (hTERT). Множественность механизмов, подавляющих или регулирующих активность этого фермента, может объяснить исключительную редкость спонтанной иммортализации нормальных клеток человека. С другой стороны, введение субъединицы hTERT стимулирует рост различных типов клеток человека без последующего развития опухолевого роста. Вероятно, основная функция супрессорного гена p53 состоит в остановке роста в ответ на потерю теломер в старых клетках. Этой гипотезе не противоречат данные о поведении большинства опухолей, в которых этот ген мутирован, и объясняют характеристики редких типов опухолей, в которых функция p53 сохранена.

Недавно показано, что in vitro старые фибробласты человека стимулируют пролиферацию предраковых и злокачественных эпителиальных клеток, которые способны образовывать опухоли при прививке голым мышам (“плохие соседи”) [17]. У фибробластов на более ранних пассажах (пресенильных) эта способность менее выражена. Несмотря на довольно убедительные аргументы в пользу связи между старением клеток, биологией теломеры и раком человека, данные о роли клеточного старения в старении человека довольно противоречивы и требуют дальнейших исследований.

Увеличение продолжительности жизни и риск рака

Расчеты показывают, что у человека с продолжительностью жизни 70 лет, крысы (2.5-3 года) и мыши (2-2.5 года) частота новообразований одинакова и составляет 30% [3, 19]. Однако при нормализации по количеству клеток в организме оказывается, что мышь более склонна к развитию опухолей, чем человек. Этот феномен склонны объяснять тем, что в соматических клетках мыши теломераза более активна, чем в клетках человека, чему соответствует значительно большая длина теломер у мыши по сравнению с человеком. Вместе с тем видовая продолжительность жизни млекопитающих соотносится с эффективностью репарации ДНК и устойчивостью их клеток к окислительному стрессу. Так, в ДНК человека восстановление гуанина, алкилированного канцерогенными нитрососоединениями, в сотни раз выше, чем у мыши, что связано с большей резистентностью человека к этим агентам. Оказалось, что эффективность репарации вызываемых канцерогеном повреждений в ДНК различных органов связана с продолжительностью жизни мышей. Анализ данных о частоте рака у генетически модифицированных животных с увеличенной продолжительностью жизни говорит о снижении у них частоты злокачественных новообразований [3].

Рис. 4. Влияние трех типов геропротекторов (цветные кривые) на продолжительность жизни животных

и частоту спонтанных опухолей (на врезке).

I - продолжительность жизни всех особей увеличивается, скорость старения не меняется, новообразования развиваются позднее, чем в контрольной группе, но с такой же частотой;

II - скорость старения снижается, частота новообразований уменьшается;

III - продолжительность жизни не меняется, а скорость старения и количество новообразований растет.

Характеристики

Список файлов статьи