94878 (754577), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Наиболее часто встречается ювенильная форма болезни Гоше. Она поражает детей различного возраста и носит хронический характер. Заболевание проявляется, как правило, на первом году жизни. Возникают пигментация кожи (коричневые пятна), остеопороз (снижение плотности кости), переломы, деформация костей. В тканях мозга, печени, селезенки, костного мозга содержится большое количество глюкоцереброзидов. В лейкоцитах, клетках печени и селезенки снижена активность глюкозидазы. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 1-й хромосомы.

Болезнь Ниманн - Пика обусловлена снижением активности фермента сфингомиелиназы. В результате происходит накопление сфингомиелина в клетках печени, селезенке, мозге, ретикуло – эндотелиальной системе. Вследствие дегенерации нервных клеток нарушается деятельность нервной системы.

Выделяют несколько форм заболевания, различающихся клинически (время начала, течение и тяжесть неврологических проявлений). Однако имеются и общие для всех форм симптомы.

Болезнь чаще проявляется в раннем возрасте. У ребенка увеличиваются лимфатические узлы, размеры живота, печени и селезенки; отмечаются рвота, отказ от пищи, мышечная слабость, снижение слуха и зрение (см. приложение рис. 4). У 20-30% детей на сетчатке глаза обнаруживается пятно вишневого цвета (симптом «вишневой косточки»). Поражение нервной системы ведет к отставанию нервно-психического развития, глухоте, слепоте. Резко снижается устойчивость к инфекционным заболеваниям. Дети погибают в раннем возрасте.

Наследование болезни – аутосомно-рецессивное. Ген сфингомиелиназы картирован на хромосоме 11.

Диагностика болезни Ниманна-Пика основана на выявлении в плазме крови и спинномозговой жидкости повышенного содержания сфингомиелина. В периферической крови выявляются большие зернистые пенистые клетки Пика. Лечение симптоматическое.

Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса) также относится к заболеваниям, связанным с нарушением липидного обмена. Для нее характерно отложение в клетках мозга, печени, селезенки и других органах липида ганглиозида. Причина – снижение активности фермента гексозаминидазы А в организме. В результате происходит разрушение аксонов нервных клеток.

Болезнь проявляется в первые месяцы жизни. Ребенок становится вялым, малоподвижным, безразличным к окружающим. Задержка психического развития приводит к снижению интеллекта до степени идиотии. Отмечается мышечная гипотония, судороги, характерный симптом "вишневой косточки" на сетчатке глаза. К концу первого года жизни наступает слепота. Причина — атрофия зрительных нервов. Позднее развивается полная обездвиженность. Смерть наступает в 3-4 года.

Тип наследования болезни — аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 15-й хромосомы.

Наследственные болезни соединительной ткани

Роль соединительной ткани в организме связана с опорной, трофической и защитной функциями. Важнейшими компонентами, соединительной ткани являются:

а) клеточные компоненты;

б) коллагеновые, эластические и ретикулярные волокна;

в) аморфное основное вещество.

Сложная структура соединительной ткани задана генетически. Патология в

ее системе является причиной различных наследственных заболеваний и обусловлена в той или иной степени нарушениями строения структурных белков — коллагенов.

Большинство болезней соединительной ткани связано с дефектами опорно-двигательного аппарата и кожи. К числу их относятся синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса, а также мукополисахаридозы.

Синдром Марфана ("паучьи пальцы") относится к числу наследственных болезней обмена веществ и характеризуется системным поражением соединительной ткани. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и различной степенью экспрессивности. С этим связан значительный клинический и возрастной полиморфизм. Впервые синдром был описан В. Марфаном в 1886 г. Причина болезни — мутация в гене, ответственном за синтез белка соединительнотканных волокон фибриллина. Блокирование его синтеза приводит к повышенной растяжимости соединительной ткани.

Больных с синдромом Марфана отличают высокий рост, длинные паукообразные пальцы, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная, уплощенная), плоскостопие. Нередко имеют место бедренные и паховые грыжи, гипоплазия (недоразвитие) мышц, мышечная гипотония, ухудшение зрения, изменение формы и размера хрусталика, значительная миопия вплоть до отслойки сетчатки, гетерохромия (разное окрашивание участков радужки); подвывих хрусталика, катаракта, косоглазие.

Помимо перечисленного, при синдроме Марфана характерны врожденные пороки сердца, расширение аорты с развитием аневризмы. Нередко отмечаются расстройства органов дыхания, поражения желудочно-кишечного тракта и мочевыводящей системы.

Лечение в основном симптоматическое. Положительное действие оказывают массаж, лечебная физкультура, а в ряде случаев оперативное вмешательство. Большое значение имеет ранняя диагностика заболевания. Частота синдрома Марфана в популяции равна 1:10.0(1:15.000).

Следует отметить, что синдромом Марфана страдали президент США Авраам Линкольн, великий итальянский скрипач и композитор Николо Паганини.

Мукополисахаридозы представлены целой группой наследственных заболеваний соединительной ткани. Для них характерно нарушение в организме метаболизма кислых гликозаминогликанов, что связано с недостаточностью лизосомальных ферментов. В результате патологические продукты обмена откладываются в соединительной ткани, в печени, селезенке, роговице и в клетках центральной нервной системы.

Первые сведения о мукополисахаридозах появились в 1900 г., а затем в 1947-1919 гг. Еще раньше это заболевание было известно под названием "гаргоилизм", поскольку внешне пробанды напоминали фигуры, украшавшие собор Парижской Богоматери.

При мукополисахаридозах поражаются опорно-двигательный аппарат, внутренние органы, глаза, нервная система.

Клиническими признаками болезни служат замедление роста, короткая шея и туловище, деформация костей, снижение интеллекта, грубые черты лица с крупными губами и языком, пупочные и паховые грыжи, пороки сердца, нарушение психического развития с отставанием от нормы.

Тип наследования болезни — аутосомно-рецессивный. Ген картирован на коротком плече 4-к хромосомы.

Всего выделяют 8 основных типов мукополисахаридозов в зависимости от снижения активности разных ферментов и особенностей клинических признаков. Для определения типа заболевания исследуются биохимические показатели кислых гликозаминоглюканов в крови и моче больных.

Лечение: диетотерапия, физиопроцедуры (электрофорез, магнитотера-пия, массаж, лечебная физкультура и др.), гормональные и сердечно-сосудистые средства.

Наследственные нарушения обмена в эритроцитах

К этой группе относятся болезни, связанные чаще всего с укорочением срока жизни эритроцитов, а также со снижением его уровня в крови. Гемоглобин — основной белок эритроцитов. В настоящее время хорошо изучена аминокислотная последовательность и структура его молекулы. Изучение гемоглобина началось с открытия наследственного заболевания –серповидноклеточной анемии. Было показано, что молекулярная структура серповидноклеточного гемоглобина отличается от нормального.

По мере совершенствования методов электрофореза были выявлены более 400 вариантов гемоглобина и расшифрована их полная аминокислотная последовательность. Установлено, что молекула человеческого гемоглобина состоит из 4-х полипептидных цепей (α, β, γ, δ). Большинство разновидностей гемоглобина человека имеет идентичные α-цепи и различаются по остальным цепям. К каждой цепи глобина в специфическом участке присоединяется молекула небелковой природы – гемогруппы, или гемм. Четыре глобиновых цепи вместе с геммами образуют функциональную молекулу гемоглобина, которая переносит кислород из легких в ткани.

Молекула глобина состоит из 141 – 146 аминокислотных остатков, расположенных в строго определенном порядке. Последовательность аминокислот в белке называется его первичной структурой. Пространственное взаиморасположение соседних мономеров в полипептидной цепи именуется вторичной структурой, а трехмерная конфигурация белковых субъединиц – структурой третичной. Четвертичная же структура гемоглобина реализуется во взаимной организации четырех субъединиц в составе функционирующей молекулы.

У детей и взрослых преобладающим типом гемоглобина является НвА, состоящий из двух α- и двух β-цепей (a β ), α-цепи у всех гемоглобинов идентичны. α- и β-цепи различаются по многим аминокислотным остаткам. У всех взрослых есть 2-3 % гемоглобина НвА₂. Характерная для него δ -цепь отличается от β -цепи по 10 аминокислотным остаткам. После рождения у всех детей обнаруживается также небольшое количество {меньше 1%) фетального гемоглобина НbF. γ – цепь значительно отличается от β -цепей. Синтез γ -цепей у эмбриона происходит в основном в печени и селезенке, но могут они синтезироваться и в клетках костного мозга. А β -цепи, наоборот, синтезируются главным образом в клетках костного мозга.

Все нормальные гемоглобины человека имеют идентичную трехмерную структуру, оптимальную для переноса кислорода.

Аминокислотная последовательность каждой глобиновой цепи кодируется своим геном, равно как и синтез небелковой гемогруппы.

Гены глобинов у человека образуют мультигенное семейство и расположены на хромосомах двух кластеров (Кластеры — группа генов, расположенных в определенных локусах, объединенных общими функциями.) — α -кластер занимает 25000 пар нуклеотидов в коротком плече 16-й хромосомы. Семейство γ - β - δ -генов расположено в коротком плече 11-й хромосомы (60 000 п. н.).

Все глобиновые гены имеют сходную функциональную организацию. Они содержат 3 кодирующие последовательности (зкзоны) и 2 интрона, которые транскрибируются вместе с экзонами и вырезаются в ходе процессннга. Варианты гемоглобинов возникают в результате мутаций в конкретном глобиновом гене. Эти варианты (чаще всего) отличаются одной аминокислотой в глобиновой цепи. Описано более 350 таких единичных замен. Замены аминокислот влияют на сродство молекулы гемоглобина кислорода. Нарушение же его функций ведет к возникновению заболеваний. К другим типам мутаций, изменяющим гемоглобин, относятся: делеции, дупликации, мутации сдвига рамки считывания, мутации, нарушающие процессинг РНК и др.

В результате мутаций в эритроцитах и гемоглобине возникают наследственные болезни человека – гемолитические анемии и гемоглобинопатии.

Гемолитические анемии включают заболевания, обусловленные снижением уровня гемоглобина и укорочением срока жизни эритроцитов. Кроме того, причиной болезни могут быть:

1. Нарушение мембраны эритроцитов.

2. Нарушение активности ферментов эритроцитов (ферментов, гликолиза пентозофосфатного цикла и др.).

3. Нарушение структуры или синтеза гемоглобина.

Рассмотрим кратко наиболее распространенную форму наследственной гемолитической анемии у человека.

Наследственный микросфероцитоз – гемолитическая анемия Минковского-Шоффара. Болезнь описана в 1900 г. Примерно в половине случаев она проявляется у новорожденных. Диагноз ставится в возрасте 3-10 лет. Заболевание обусловлено генетическими аномалиями эритроцитов и связано с врожденной недостаточностью липидов их оболочки. В результате повышения проницаемости мембраны в клетку проникают ионы натрия и теряется АТФ. Эритроциты принимают сферическую форму. Измененные эритроциты разрушаются в селезенке с образованием токсического белка – билирубина.

При данном заболевании отмечают желтуху, анемию, спленомегалию (разрыв селезенки), изменения скелета. Болезнь может протекать в двух формах — хронической и острой, при которой усиливается гемолиз, обусловливающий анемию.

У детей в первые месяцы жизни часто возникает "ядерная желтуха". Причина — поражение ядер головного мозга за счет высокого содержания билирубина. В более старшем возрасте высокий уровень билирубина приводит к образованию камней и развитию желчнокаменной болезни.

Для больных характерно увеличение селезенки и печени, деформация скелета; башенный череп, готическое небо, нарушенное расположение зубов.

Для диагностики заболевания исследуют кровь. Характерными признаками являются обнаружение микросфероцитов, снижение осмотической стойкости эритроцитов и др.

Тип наследования — аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью. Ген картирован на коротком плече 8-й хромосомы.

Наследственные аномалии циркулирующих белков. Гемоглобинопатии.

Гемоглобинопатии — это болезни, связанные с наследственным нарушением синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции. При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей.

Таласеемии. Данная патология обусловлена снижением скорости синтеза полипептидных цепей нормального гемоглобина А. Впервые бодазнь описана в 1925 г. Ее название происходит от греческого "Таласса" — Средиземное море. Полагают, что со средиземноморским регионом связано происхождение большинства носителей гена талассемии.

Талассемия встречается в гомо- и гетерозиготных формах. По клинической картине принято различать большую, промежуточную, малую и минимальную формы. Остановимся на одной из них.

Гомозиготная (большая) талассемня, она же — анемия Кули вызывается резким снижением образования гемоглобина НbA и увеличением количества гемоглобина F.

Клинически болезнь проявляется к концу первого года жизни ребенка. Для нее характерны монгодлоидность лица, башенный тип черепа, отставание физического развития. При данной патологии в крови больного обнаруживаются мишеневидные эритроциты с низким содержанием Нв, укороченной продолжительностью жизни и повышенной осмотической стойкостью. У больных отмечается увеличение селезенки и, реже, печени.

По тяжести заболевания выделяют несколько форм талассемии. Тяжелая талассемия заканчивается быстрой гибелью в первые месяцы жизни ребенка. При хронической — больные дети доживают до 5-8 лет, а при легких формах, больные доживают до взрослого возраста,

Характеристики

Список файлов доклада