166643 (740363)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

СВЯЩЕНКО

ЮРІЙ ВАЛЕНТИНОВИЧ

УДК 547.233.3’313 + 547.819 + 546.18

ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНІ ЕНАМІНИ

В СИНТЕЗІ ФОСФОРОВМІСНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ

02.00.08 – хімія елементоорганічних сполук

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

КИЇВ – 2008

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Зростаючий інтерес до гетероциклічних сполук перш за все пов’язаний з їх широким практичним застосуванням. Фосфоровмісні гетероцикли є значно менш поширеними та менш доступними в порівнянні з їх класичними азото- та сірковмісними аналогами. Разом із тим, фосфоровмісні гетероцикли, особливо такі, що містять ендоциклічний Р-С зв’язок, викликають велику зацікавленість, яка обумовлена їх широким використанням, зокрема, як модельних об’єктів для фундаментальних досліджень, лігандів для нових каталізаторів, важливих будівельних блоків у дизайні медичних препаратів, а також органічних р-спряжених полімерів та олігомерів.

Особливе місце серед фосфоровмісних гетероциклів займають л³- та л⁵‑фосфініни, в яких валентність фосфору суттєвим чином впливає на їх властивості. Зокрема, л³-фосфініни відносять до ароматичних сполук і порівнюють з бензеном та піридином, натомість л⁵-фосфініни розглядають як циклічні іліди. Ці сполуки були синтезовані більше 40 років тому та інтенсивно вивчалися німецькими хіміками переважно з теоретичної точки зору, хоча аналіз сучасної хімічної літератури вказує на можливість їх практичного застосування. Наприклад, л³-фосфініни були використані як ліганди для ефективних каталізаторів асиметричного гідроформілювання та гідрування, а паладієві комплекси ⁵-фосфінінів виступають ефективними каталізаторами в реакції Мяурі (синтез боронових кислот сполученням пінаколборанів с арилйодидами). В той же час, практичне використання фосфінінів обмежується відсутністю зручних препаративних методів синтезу і тому їх розробка є актуальним завданням.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась в рамках бюджетних наукових тем відділу фосфорорганічних сполук Інституту органічної хімії “Ациклічні енаміни як С_в нуклеофіли” (№ держреєстрації 0103U000608) та “Нові методи синтезу л⁵-фосфінінів та л⁵-азафосфінінів” (№ держреєстрації 0105U000152).

Мета і задачі дослідження. Мета роботи полягала у розробці зручних методів синтезу л⁵-фосфінінів та 1,2л⁵-азафосфінінів на основі реакцій циклоконденсації легкодоступних ациклічних похідних фосфору.

Для досягнення поставленої мети необхідно було розв’язати наступні завдання:

• на основі лінійних енамінів сконструювати фосфоровмісні сполуки, які мають ациклічний вуглецевий скелет і здатні вступати в реакції циклоконденсації та розробити препаративні методи їх синтезу.

• знайти умови та реагенти для перетворення ациклічних фосфоровмісних похідних енамінів в л⁵‑фосфініни та їх азааналоги.

Об’єкт дослідження – фосфорильовані похідні лінійних енамінів, що містять в -положенні -електроноакцепторний замісник (далі "пуш-пульні" енаміни), а в -положенні – метильну групу (‑діалкіламінокротонати та ‑діалкіламінокротонітрили).

Предмет дослідження – електрофільна функціоналізація "пуш-пульних" енамінів галогенідами тривалентного фосфору (далі - фосфорилювання), вивчення хімічних та фізичних властивостей фосфорильованих похідних, а також їх використання в синтезі л⁵‑фосфінінів та їх азааналогів.

Методи дослідження – органічний синтез, ЯМР-спектроскопія на ядрах ¹H, ¹³C, ¹⁹F та ³¹P, двовимірна ЯМР-спектроскопія, ІЧ-спектроскопія, мас-спектрометрія, хроматомас-спектрометрія, елементний аналіз, рентгеноструктурне дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано два нових методи синтезу ⁵-фосфінінів, які ґрунтуються на [5+1]-циклоконденсації відкритоланцюгових похідних фосфору (V) з диметилацеталем диметилформаміду (ДМАДМФ) та [4+2]-циклоконденсації відкритоланцюгових похідних фосфору(ІІІ) з 2-бромацетофенонами. Перший тип перетворень був також використаний для синтезу 1,2⁵‑азафосфінінів.

Розроблено метод синтезу фосфорильованих енамінів, похідних діалкіламінокротонової кислоти. Вперше встановлено, що напрямок фосфорилювання „пуш-пульних” енамінів галогенідами тривалентного фосфору залежить від структури енаміну та фосфорилюючого агента. Знайдено, що більшість вивчених типів галогенфосфінів реагує за класичною схемою електрофільної функціоналізації в в-положення енаміну, при цьому стабільність С-Р(ІІІ) зв’язку в фосфорильованих енамінах суттєво залежить від структури енамінів. Дифенілгалогенфосфіни, на відміну від інших вивчених галогенфосфінів, реагують по метильній групі енаміноестерів з утворенням метиленфосфорильованих енамінів. На основі останніх запропоновані методи синтезу г-фосфорильованого ацетооцтового естеру, нових типів фосфорильованих діенамінів, ряду метиленфосфорильованих азотистих гетероциклів та поліфункціональних фосфорильованих бензенів.

Практичне значення одержаних результатів полягає у створенні нових препаративних підходів до синтезу фосфорильованих похідних діалкіламінокротононітрилів, діалкіламінокротонатів, ацетооцтових естерів та показана можливість їх використання для синтезу метиленфосфорильованих гетероциклів. На основі ациклічних похідних фосфору розроблені препаративні методи синтезу л⁵-фосфінінів та 1,2л⁵‑азафосфінінів. Ці методи можуть бути використані в синтезі нових типів фосфінових лігандів та в цілеспрямованому конструюванні нових або важкодоступних функціоналізованих фосфорорганічних сполук.

Особистий внесок здобувача. Систематизація літературних даних, основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення отриманих результатів, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови отриманих сполук виконані особисто здобувачем. Постановка завдання дослідження та обговорення результатів проведено разом з науковим керівником к.х.н. О.М. Костюком, окремих етапів роботи разом з к.х.н. Д.М. Волочнюком, з д.х.н. О.М. Пінчуком та д.х.н. А.О. Толмачовим. Синтез вихідних сполук для проведення досліджень здійснено у співпраці з к.х.н. М.В. Лисенком (вихідні енаміни, дифенілбромофосфін) та Б.Б. Барничем (2-(дифенілфосфіно)-3-піролідин-1-ілбут-2-еннітрил у кількостях, необхідних для подальших досліджень). Рентгеноструктурне дослідження здійснено у співробітництві з д.х.н. О.М. Чернегою.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були представлені і доповідались на національних та міжнародних конференціях: XXIX та XXX конференціях молодих вчених з органічної хімії та хімії елементоорганічних сполук (м. Київ, 2003 та 2004 рр.), XX Українській конференції з органічної хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження О.В.Богатського (м. Одеса, 2004 р.) та 16 Міжнародній конференції з хімії фосфору ICPC2004 (м. Бірмінгем, Англія, 2004 р.), XIV Міжнародній конференції з хімії сполук фосфору ICСPCХIV (м. Казань, Росія, 2005 р.), Міжнародній конференції з хімії азотовмісних гетероциклів CNCH2006 (м. Харків, 2006 р.), 17 Міжнародній конференції з хімії фосфору ICPC2007 (м. Ксямень, Китай, 2007 р.), 4^тій Міжнародній конференції з хімії Тулуза-Київ (м. Тулуза, Франція, 2007 р.), XXІ Українській конференції з органічної хімії (м. Чернігів, 2007 р.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 3 статті у провідних міжнародних журналах, 1 у науковому збірнику та 7 тез доповідей на конференціях.

Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 152 сторінках і складається з вступу, чотирьох розділів, висновку, переліку використаних джерел (149 найменувань) та 2 додатків, містить 13 малюнків, 75 схем та 2 таблиці. Перший розділ (літературний огляд) присвячений синтезу та властивостям л⁵-фосфінінів. В другому розділі розглядаються реакції "пуш-пульних" енамінів, які містять у -положенні метильну групу з галогенідами тривалентного фосфору. В третьому розділі описується синтез фосфоровмісних гетероциклічних сполук – л⁵-фосфінінів та 1,2л⁵‑азафосфінінів, виходячи з фосфорильованих похідних "пуш-пульних" енамінів. Четвертий розділ є експериментальною частиною дисертаційної роботи.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Всі відомі нечисленні методи синтезу ⁵-фосфінінів або базуються на багатостадійному синтезі з низьким сумарним виходом, або вимагають роботи з нестабільними на повітрі і важкодоступними вихідними сполуками і, окрім того, обмежують можливість варіації замісників у фосфініновому кільці.

На основі результатів дослідження фосфорилювання енамінів галогенідами тривалентного фосфору, які проводилися в ІОХ НАН України, ми припустили, що перспективними будівельними блоками для синтезу ⁵-фосфінінів І могли б бути функціоналізовані енаміни типів II як 1,5-бінуклеофіли в реакціях [5+1]-циклоконденсації з 1,1-біелектрофілами, та III як 1,4-бінуклеофіли в реакціях [4+2]-циклоконденсації з 1,2-біелектрофілами.

Для досліджень цих реакцій нами були обрані лінійні енаміни, похідні ‑амінокротонової кислоти (схема 2), які у -положенні енаміну містять естерну (-COOEt) або нітрильну (-CN) групи, а як амінний замісник піролідин та морфолін, які істотно відрізняються в основності (піролідин: pK_a=11.27, морфолін: pK_a=8.33), що суттєво впливає на реакційну здатність енамінів.

РЕАКЦІЇ ПОХІДНИХ в‑АМІНОКРОТОНОВОЇ КИСЛОТИ З ТРИХЛОРИДОМ ФОСФОРУ

Взаємодію енамінів 1a-б та 2a-б з трихлоридом фосфору було детально досліджено за допомогою спектроскопії ЯМР ³¹Р. Встановлено, що оптимальними умовами для перебігу реакції є кімнатна температура, бензен або дихлорметан як розчинник та триетиламін як основа.

Показано, що піролідинові енаміни 1a і 2a реагують з PCl₃ селективно з утворенням дихлорфосфінів 3a і 4a майже з кількісними виходами (схема 3).

Була вивчена взаємодія дихлорфосфінів 3a і 4a з рядом таких нуклеофілів як аміни та спирти. На основі нітрильної похідної 3a були отримані похідні тривалентного фосфору 5a,б та 6, утворення яких підтверджено спектроскопією ЯМР ³¹Р, хоча виділити в аналітично чистому вигляді вдається тільки аміди 5a,б. В подальшому сполуки 5, 6 були окиснені в розчині до похідних п’ятивалентного фосфору 7, 8, 9, 10.

Взаємодія дихлорфосфіну на основі естерного енаміну 4а з діалкіламінами або спиртами при кімнатній температурі супроводжується розривом С-Р зв'язку і виділити продукт фосфорилювання не вдається. При проведенні реакції сполуки 4а з морфоліном при ‑70С в толуолі через 0.5 год утворюється виключно фосфамід 11, який фіксується за допомогою спектроскопії ЯМР ³¹P. Останній виявився стабільним при 0С впродовж 30-40 хв., що дозволило перевести його в сполуки 12, 13, 14. Крім того, якщо реакцію з нуклеофілами проводити при кімнатній температурі в присутності окисника, наприклад сірки або фенілазиду, то також вдається виділити похідні п'ятивалентного фосфору 12, 13б, 15.

Реакції фосфорилювання енамінів 1, 2 метилдихлорфосфіном та фенілдихлорфосфіном перебігають так само як з трихлоридом фосфору.

Фосфорильований енамін 13б був використаний для синтезу С‑фосфорильованих гетероциклів. Наприклад, реакцією з гідразином та метилгідразином нами були отримані піразолони 16. Слід зазначити, що арилгідразини в цю не реакцію вступають.

РЕАКЦІЇ ПОХІДНИХ в‑АМІНОКРОТОНОВОЇ КИСЛОТИ З ДИФЕНІЛГАЛОГЕНФОСФІНАМИ

Регіоселективність фосфорилювання енамінів 1, 2 дифенілхлорфосфіном залежить від їхньої структури. Так, енаміни 1а,б, які містять в в-положенні нітрильну групу, фосфорилюються дифенілхлорфосфіном по класичному в-положенню з утворенням третинних фосфінів 17a,б, які були переведені у похідні фосфору (V) 18 і 19.

В той же час енаміни 2a,б, які містять в в-положенні карбетоксильну групу, фосфорилюються дифенілхлорфосфіном не в -положення енаміну, а по метильній групі з утворенням фосфінів 20a,б. Слід зазначити, що реакція чутлива до умов її проведення. Так, у бензені в присутності триетиламіну фосфорилювання не відбувається взагалі, у піридині реакція проходить неселективно і дуже повільно. Успішним виявилося фосфорилювання в хлористому метилені в присутності триетиламіну, що перебігає за 24 год і приводить до третинних фосфінів 20a,б. Останні також можна одержати при взаємодії більш активного фосфорилюючого агента дифенілбромфосфіну в бензені в присутності триетиламіну як основи. Фосфіни 20a,б реагують з пероксидом водню або сіркою з утворенням відповідних похідних 21a,б і 22a,б. У м'яких умовах вдається провести гідроліз похідних п’ятивалентного фосфору до відповідних ‑фосфорильованих ацетооцтових естерів 23 і 24, що знаходять широке синтетичне застосування.

Реакції електрофільного заміщення по в’- положенню для пуш-пульних енамінів не є характерними. В літературі описано тільки декілька прикладів аналогічних реакцій з такими активними електрофільними агентами як хлораль, ангідрид трихлороцтової кислоти, естери трифлуоропіровиноградної кислоти.

Ми допускаємо, що реакція фосфорилювання по в’‑положенню починається з первинної атаки дифенілгалогенфосфіну на атом кисню з утворенням інтермедіата 26, який внутрішньо- або міжмолекулярно перетворюється в продукт 20.

СИНТЕТИЧНЕ ВИКОРИСТАННЯ в’-ФОСФОРИЛЬОВАНИХ ЕНАМІНІВ

Енаміни 21a,б і 22a,б виявилися перспективними об’єктами для синтезу поліфункціональних фосфорильованих бензенів та метиленфосфорильованих азотистих гетероциклів. Так, формілювання їх по Вільсмаєру-Хааку приводить до фосфорильованого діенаміну 30б, натомість вінілформілювання в аналогічних умовах, дає фосфорильовані аніліни 31, 32.

На основі енаміну 21 був запропонований зручний метод синтезу метиленфосфорильованого ізоксазолу 32, який використовується для синтезу аналогів таких природних сполук, як, наприклад, лейкотриен та гаруганін.

Продукт гідролізу енамінів 21a,б, г-фосфорильований ацетооцтовий естер 23, реагує з гідразинами з утворенням піразолонів 33, а також дає дигідропіридин 34а реакцією Ганча та конденсовані дигідропіримідини 34б,в в трикомпонентній взаємодії з амінотриазолом(тетразолом) і альдегідом. Сполука 23 була також успішно використана в реакціях Біджинелі та Фрідландера в присутності триметилхлорсілану як дегідратуючого реагенту, що дозволило синтезувати ряд метиленфосфорильованих дигідропіримідинів 35а-е, хінолін 36, тієнопіридин 37 та піразолопіридин 38.

Характеристики

Тип файла документ

Документы такого типа открываются такими программами, как Microsoft Office Word на компьютерах Windows, Apple Pages на компьютерах Mac, Open Office - бесплатная альтернатива на различных платформах, в том числе Linux. Наиболее простым и современным решением будут Google документы, так как открываются онлайн без скачивания прямо в браузере на любой платформе. Существуют российские качественные аналоги, например от Яндекса.

Будьте внимательны на мобильных устройствах, так как там используются упрощённый функционал даже в официальном приложении от Microsoft, поэтому для просмотра скачивайте PDF-версию. А если нужно редактировать файл, то используйте оригинальный файл.

Файлы такого типа обычно разбиты на страницы, а текст может быть форматированным (жирный, курсив, выбор шрифта, таблицы и т.п.), а также в него можно добавлять изображения. Формат идеально подходит для рефератов, докладов и РПЗ курсовых проектов, которые необходимо распечатать. Кстати перед печатью также сохраняйте файл в PDF, так как принтер может начудить со шрифтами.

Список файлов реферата