11202 (684984), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Основной физиологический эффект тестостерона – анаболический, то есть гормон обладает способностью стимулировать или ингибировать различные ферменты, участвующие в синтезе белка [24]. Этот гормон через андрогеновые рецепторы принимает участие в контроле развития жировой ткани [97], ингибирует экспрессию липопротеин-липазы и, при наличии гормона роста, заметно увеличивает липолиз через множественные взаимодействия по липолитическому каскаду [67]. Тестостерон увеличивает содержание b-серий ганглиозидов в почках крыс, но не влияет на содержание белков и сиалогликопротеидов [53]. Кроме того, данный гормон в высоких концентрациях обращает вызванный кастрацией эффект увеличения активности сиалотрансферазы I и сиалотрансферазы II в почках [53]. Способен значительно увеличивать продукцию секретируемого компонента в концевых клетках слезной железы крыс in vitro [261].
In vivo тестостерон снижает активность 11-гидроксистероид дегидрогеназы [218]. Он повышает общий уровень гомоцистеина в плазме самок [129].
Интересно отметить влияние тестостерона, через ДГТ, на синтез ”простатического специфического антигена” (ПСА). Последний является гликопротеином, состоящим из одной полипептидной цепи (273 аминокислотных остатка) с пятью дисульфидными связями. Молекулярная масса с учетом микрогетерогенности по полисахариду составляет 30-33 кДа. ПСА в ткани предстательной железы и ее секрете обладает химотрипсинподобной активностью с каталитической триадой Gis41-Asp96-Ser189 и относится к сериновым протеазам [29].
Кроме того, ПСА обнаружен не только у мужчин, но и у женщин. В частности, в клетках рака молочной железы T47-D происходит синтез мРНК и белка ПСА. Однако это возможно лишь при стимуляции стериодными гормонами (прогестероном, ДГТ и в меньшей степени тестостероном и альдостероном). Эстрогены блокируют синтез ПСА [29].
Помимо этого тестостерон регулирует и множество других физиологических процессов через специфические рецепторы, число которых может повышаться либо понижаться [68, 78]. Этот гормон регулирует через ДГТ синтез андрогеновых рецепторов внутри клеток эндометрия [2], контролирует экспрессию 5-редуктазы типа 2 в мозгу [201]. In vitro тестостерон снижает уровни мРНК рецепторов прогестерона, эстрогенов и андрогенов в клетках стромы эндометрия человека [162]. Этот гормон непосредственно (через андрогеновые рецепторы) подавляет экспрессию гена гонадотропин-рилизинг-фактора в гипоталамусе [63]. Он авторегулирует экспрессию мРНК собственных рецепторов в семенниках и стимулирует экспрессию андрогеновых рецепторов в клетках гранулезы растущих фолликулов [78, 278].
Интересно отметить тот факт, что при стрессе уровень тестостерона в плазме повышается. Причем секреция тестостерона стимулируется АКТГ [106].
В период половой зрелости у самок крыс тестостерон снижает связывание инсулина (посредством снижения числа поверхностных рецепторов в гепатоцитах) и еще более уменьшает его деградацию [167].
Ряд авторов отмечают тесную взаимосвязь между уровнями тестостерона, прогестерона и гормонами задней доли гипофиза (окситоцином, Arg8-вазопрессином и др.) [214, 266]. В частности тестостерон (в концентрации 0,01-0,1 мкг на мл), выступая в качестве предшественника 17-эстрадиола, увеличивает in vitro секрецию окситоцина гранулезными клетками яичников. При более высоких концентрациях наблюдается обратный эффект – ингибирование секреции [274]. Тестостерон влияет на экспрессию пролактина в дорсальной и латеральной простате [213] и может выступать в качестве стимулятора секреции пролактин-подобного пептида клетками яичников [245]. Этот гормон в некоторой степени ингибирует высвобождение Arg8-вазопрессина из гипоталамических срезов in vitro [175]. Окситоцин, Arg8-вазопрессин и Arg8-вазотоцин участвуют в регуляции секреции тестостерона и прогестерона [214]. Кроме того, имеются данные о том, что уменьшение рецепторов окситоцина при старении в обонятельных луковицах и гипоталамическом вентромедиальном ядре связано со снижением уровня тестостерона в плазме [56].
Тестостерон (в отличие от прогестерона) не оказывает влияния на аккумуляцию кальцитонин-ген-зависимого пептида ни в ядрах тройничного нерва, ни в шейном отделе позвоночника [208]. С другой стороны, по мнению авторов [208], факт наличия кальцитонин-ген-зависимого пептида в гипоталамусе только самцов, свидетельствует о положительном эффекте тестостерона.
На клеточном уровне тестостерон способствует увеличению (а прогестерон – уменьшению) зоны гранулярных микротрубочек в клетках подчелюстной железы крыс [90], играет ведущую роль в регуляции транспорта Ca2+ в клетках миометрия [252], стимулирует продукцию цАМФ в клетках яичников свиньи [244].
Тестостерон и другие андрогены в виде 5-редуцированных производных оказывают влияние на клетки ЦНС [200], вместе с прогестинами способствуя их дифференцировке на ранних этапах онтогенеза [193, 198]. При этом отмечается отсутствие половых различий в содержании мРНК андрогеновых рецепторов в латеральной перегородке, вентромедиальном ядре или аркуатном ядре [193]. Кроме того известно, что андрогены, регулируя ароматазную активность на уровне экспрессии гена в медиальной преоптической зоне и других компонентах мозга, опосредует половое поведение самцов. Так, для активации спаривания необходима ароматизация тестостерона в эстрадиол [233]. Это позволяет сделать предположение, что тестостерон и/или его эстрогенные метаболиты определяют в развивающемся мозге поло-специфичную способность к ароматизации. Они также вовлекаются в регулирование андрогенного ответа внутри компонентов нервной зоны, которые опосредуют половое поведение самцов [60, 166, 233].
Тестостерон способен оказывать влияние на синтез прогестерона in vitro [264].
1.3.2. Прогестерон
Прогестерон относится к прогестинам, или гестагенам (лат. gestatio – беременность), то есть к гормонам, благоприятствующим развитию беременности. По химическому строению принадлежит к прегнановой (С21) группе.
Синтез и секреция прогестерона осуществляется желтым телом яичников под влиянием ЛГ. При беременности (после 6-8 недель) основным источником данного гормона становится плацента, продуцирующая на поздних стадиях в 30-40 раз больше прогестерона, чем желтое тело [32]. Кроме того, как известно, прогестерон является промежуточным продуктом при синтезе многих других стероидных гормонов (андрогенов, минералокортикоидов, глюкокортикоидов). Поэтому немаловажную роль в создании общего пула прогестерона в крови играют надпочечники. Здесь секреция прогестерона находится под контролем АКТГ [40]. В плазме крови значительная часть прогестерона связывается с транскортином (кортикостероид-связывающий белок, синтез которого осуществляется в печени), альбумином и оросомукоидом [32, 27]. Биологической активностью, как и в случае с тестостероном, обладает свободная (несвязанная) форма гормона. Количество прогестерона в плазме изменяется в широких пределах (у человека от 0,3 до 15 пг/мл [27]) и зависит от фазы эстрального цикла. Период полураспада прогестерона в плазме крови составляет 90-105 мин [42].
Некоторые исследователи [40] отмечают, что изменение уровня прогестерона в крови в течение эстрального цикла обусловлено секрецией прогестерона надпочечниками. Максимальная концентрация достигается после овуляции, а именно после спада овуляторной волны ЛГ. С другой стороны предполагают, что именно прогестерон надпочечников является стимулятором овуляторной волны ЛГ [40]. Необходимо отметить определенную взаимосвязь в синтезе надпочечниками прогестерона и других стероидов. В стадии проэструса, когда происходит выброс овуляторной волны ЛГ, концентрация глюкокортикоидов достигает своего максимального значения [40]. Известно также, что глюкокортикоиды повышают чувствительность яичников к гонадотропинам (ЛГ и ФСГ) как у взрослых, так и у неполовозрелых животных [40]. Кроме того, концентрация прогестерона в плазме крови изменяется в течение суток. Эти изменения в основном сопадают с циркадным ритмом кортикостерона [32, 40]. Подобное совпадение, по всей вероятности, обусловлено суточным ритмом высвобождения АКТГ [32]. С другой стороны, у сокола Falco cherrug обнаружена обратная взаимосвязь между уровнем прогестерона и кортикостерона в крови [47].
Прогестерон инактивируется в печени, где образует ряд соединений. Основной путь метаболизма – восстановление, с образованием прегнандиола [24, 32]. Через почки выводится, главным образом, в виде прегнандиол-20-глюкуронида натрия.
Главный физиологический эффект прогестерона заключается в подготовке эндометрия, путем разрыхления субгландулярной стромы, к имплантации бластоцита и создании благоприятных условий для его развития [24, 27, 39]. Кроме того, прогестерон расслабляет гладкую мускулатуру матки и понижает ее чувствительность к окситоцину [24, 27, 39]. Экзогенный прогестерон способствует увеличению уровня свободного холестерина в плазматических мембранах клеток, что вызывает изменение свойств последних (увеличивается вязкость, уменьшается проницаемость для ионов и молекул) [41]. Ткачева Н.Ю. объясняет данный эффект стимулирующим влиянием прогестерона на липогенез в печени и жировой ткани, повышением липопротеинлипазной активности, ингибированием липолиза, а также возможным участием в этом процессе инсулина (при введении прогестерона наблюдается повышение секреции инсулина) [41, 137]. Таким образом, действие прогестерона на жировую ткань противоположно эффекту тестостерона [67].
Прогестерон in vitro ингибирует секрецию катехоламина, вызванную ацетилхолином или никотином в клетках мозгового слоя надпочечников, возможно через блокаду притока Ca2+ [86]. In vitro этот гормон увеличивает содержание в олигодендроцитах основного миелинового пептида и циклонуклеотидфосфодиэстеразы [164]. Кроме этого, in vitro рассматриваемый половой стероид способен (в зависимости от дозы) снижать уровни мРНК рецепторов эстрадиола, андрогенов и своих собственных в клетках стромы эндометрия [162]. Он способен снижать продукцию тестостерона у эмбрионов (при этом увеличивается уровень циркулирующего ЛГ) [228]. Прогестерон стимулирует реинициацию, дальнейшее развитие и мейоз ооцитов in vitro [243]. Он также активирует продукцию цАМФ и цГМФ в клетках яичников свиньи [244] и ингибирует секрецию пролактин-подобного пептида клетками яичников [245]. Этот гормон ингибирует активность 5-редуктазы в коже гениталий [79]; повышает активность 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы в норме и у адреноэктомированных крыс [218] и ингибирует активность N-деметилазы, участвующей в N-деметилировании этилморфина [127]. Прогестерон оказывает влияние и на иммунный ответ организма. В частности, контролирует способность макрофагов участвовать в иммунном ответе [204].
Прогестерон in vivo ингибирует продукцию окситоцина в гипофизе [32], но in vitro в физиологических дозах стимулирует секрецию этого пептида в фолликулах [274]. У самок, перед родами, увеличение уровня мРНК окситоцина в паравентрикулярном и супраоптическом ядрах гипоталамуса связано со спонтанным спадом уровня прогестерона. В то же время уровень мРНК Arg8-вазопрессина в этих отделах гипоталамуса не подвержен влиянию уменьшения уровня прогестерона [266].
Прогестерон вместе с эстрогенами препятствует началу лактации во время беременности, блокируя действие пролактина на молочные железы [39]. Рассматриваемый гормон увеличивает аккумуляцию кальцитонин-ген-зависимого пептида в ядрах троиничного нерва [208].
Прогестерон увеличивает как связывание, так и деградацию инсулина в гепатоцитах, причем увеличение деградации превышает увеличение связывания [167].
In vivo рассматриваемый гормон способствует снижению базального уровня интерлейкина-6 [52] и высвобождению интерлейкина-1 [174]. При этом in vitro уменьшает индуцированное интерлейкином-1 разрушение хрящей [88]. С другой стороны, интерлейкин-1β в культуре клеток гранулезы яичника крысы стимулирует деградацию прогестерона [99].
Эндогенный прогестерон играет определенную роль в контроле активности раковых новообразований [51, 70]. В частности, через свои ядерные рецепторы он регулирует рост и развитие рака груди [231], индуцирует дозозависимое увеличение уровня фактора роста сосудистого эндотелия и ”простатического специфического антигена” в клетках Т47-D рака груди [29, 157].
Прогестерон модулирует активность цистиновой аминопептидазы как у самок, так и у самцов [191].
Таким образом, факты, свидетельствующие о влиянии тестостерона и прогестерона на функционирование пептидергических систем [2, 67, 167, 175, 213, 214, 245, 274, 266, 277 и др.], а также на активность некоторых протеолитических ферментов [24, 67, 127, 191 и др.], позволяют предположить, что эти половые стероиды могут участвовать в регуляции обмена нейропептидов. В связи с этим представляет интерес изучение активности ферментов обмена нейропептидов: КП Н и ФМСФ-ингибируемой КП при введении тестостерона и прогестерона.
Гонады (семенники и яичники) являются основными источниками половых стероидов в организме. Регуляция функции половых желез происходит под влиянием гормонов аденогипофиза – фоллитропина (фолликулостимулирующий гормон, ФСГ) и лютропина (лютеинизирующий гормон, ЛГ) [24, 27, 32, 39, 42]. Первый осуществляет морфофункциональную регуляцию, то есть усиливает деятельность клеток Сертоли (в семенниках) и активирует развитие фолликулов (в яичниках), что способствует выработке сперматозоидов и яйцеклеток. ЛГ ответственен непосредственно за выработку мужских и женских половых гормонов: андрогенов, эстрогенов и прогестинов [27, 32]. В то же время, синтез ФСГ и ЛГ контролируется гонадотропин-рилизинг-фактором (ГнРФ). Секреция последнего регулируется по принципу длинной (половые гормоны ингибируют секрецию ГнРФ), короткой (ингибиторное влияние гонадотропинов) и ультракороткой (гонадотропин-рилизинг фактор ингибирует свою собственную секрецию) обратной связи [27, 32, 63, 145]. Поэтому гипоталамус, гипофиз и половые железы объединяют в одну систему – гипоталамо-гипофизарно-гонадную (ГГГС) [24, 27, 39, 42].
С другой стороны, в надпочечниках также синтезируются тестостерон и прогестерон [27, 32]. Синтез стероидных гормонов надпочечников находится под влиянием кортикотропина. Следует отметить, что АКТГ стимулирует синтез не только кортикостероидов, но и половых гормонов [40, 32]. Секреция АКТГ, в свою очередь, зависит от синтеза кортиколиберина – рилизинг фактора гипоталамуса [27, 32, 39]. Принцип регуляции синтеза и секреции этого нейрогормона такой же, как и в случае ГнРФ, то есть половые гормоны, гонадотропины и сам АКТГ ингибируют высвобождение этого нейрогормона [24, 32, 39]. Поэтому гипоталамус, гипофиз и надпочечники объединяют в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГНС) [24, 27, 42].
Таким образом, при исследовании влияния половых гормонов, ГГГС и ГГНС можно рассматривать как единую гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-гонадную систему (ГГНГС).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
