107348 (684116), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Общее число пациентов, получивших большие дозы перфтороктилбромидов по медицинским показаниям, и добровольцев, участников испытаний, неизвестно, но заведомо пятизначное. Низшие газообразные перфторалкилгалогениды используются как растворители, в том числе при химической чистке одежды, как фреоны (бромтрифторметан), а также в огнетушителях и автоматических противопожарных системах - от военной техники до космических кораблей многоразового использования (“Спейс Шаттл”). Описано множество случаев отравлений, в том числе со смертельным исходом, при вдыхании газообразных перфторалкилгалогенидов. Очевидно, что и длительность воздействия, и концентрации этих веществ (в частности, в наших химчистках самообслуживания) могут меняться в широких пределах. Известны примеры, когда серьезные проблемы со здоровьем и смерть наступали спустя значительное время после отравления ПФГ.

Открытие перфторалкилирования при катализе известным витамином после 40 лет работ по использованию ПФГ в медицине поднимает серьезные философские вопросы. Корреляция между появлением озоновых дыр и попаданием фреонов в атмосферу - факт, установленный в ходе фундаментальных научных исследований. Реакция образования перфторалкильных радикалов при облучении фреонов ультрафиолетом попала не только в вузовские, но и в школьные учебники. Связь алкилирования ДНК и свободно-радикальных реакций с мутациями и раком должен уметь объяснить любой выпускник средней школы. Аналогия между озоном и высокоактивными метаболитами, участвующими в реакциях окисления (в том числе при биосинтезе NO), также кажется достаточно очевидной. Тем не менее тысячам добровольцев и пациентов вводили и продолжают вводить большие дозы ПФГ, которые остаются в организме на месяцы. Остается загадкой, почему и у участников, и у организаторов таких экспериментов, несмотря на все эти знания, никогда не возникал вопрос о химической инертности ПФГ in vivo. Отрицательный ответ на этот вопрос мог и должен был быть получен много лет назад, до начала массовых экспериментов на людях.

Сегодня острая необходимость в изучении биохимии ПФГ и методов детоксикации этих соединений и их потенциальных метаболитов очевидны, поскольку, несмотря на предупреждения экологов, их по-прежнему широко используют в технике и в быту, и случайные контакты с ними в случае разного рода аварий и форс-мажорных обстоятельств будут случаться и впредь даже при полном прекращении использования перфтороктилбромидов в медицине. Не исключено, что эффективным методом выведения труднолетучих ПФГ и продуктов их превращений окажется кратковременное введение стабилизированных эмульсий химически инертных перфторуглеводородов (типа “Перфторана”) с последующим удалением их гемосорбцией вместе с “экстрагированными” перфторалкилгалогенидами.

* * *

В заключение мы хотим привести примеры популярных препаратов, механизм действия которых связан с регуляцией метаболизма оксидов азота. Напомним, что NO синтезируется из аргинина под действием NO-синтаз (NOS) и активирует гуанилатциклазу (GC), поставляющую цикло-ГМФ, который и служит молекулярным сигналом к расширению сосудов (рис.5). Нитроглицерин и амилнитрит как искусственные доноры NO при сердечной недостаточности обеспечивают расширение сосудов миокарда и предотвращают развитие инфаркта. Более того, они могут быть полезны даже на ранних стадиях после случившегося инфаркта или инсульта: помимо возобновления кровотока (благодаря активации гуанилатциклазы), образующийся NO действует как детоксикатор свободных радикалов, концентрация которых резко возрастает после инфаркта или инсульта, что и служит причиной гибели клеток сердечной мышцы или мозга. В последние годы в качестве эффективной экстренной меры пациента помещают в атмосферу с очень небольшим количеством NO.

Рис.5. Популярные фармацевтические препараты, механизм действия которых связан с регуляцией метаболизма оксидов азота.

Развитие септического шока связано с чрезмерной активностью NO-синтазы, индуцированной попавшими в кровоток патогенами. Организм, пытаясь обезопасить себя от вторжения чужеродных клеток, производит большие количества NO для их уничтожения. Это приводит к активации гуанилатциклазы, слишком сильному расширению сосудов, как следствие - к падению давления крови. Смерть наступает от снижения эффективности кровообращения. Ингибиторы NO-синтазы (например, нитроаргинин) или введение в кровь аргиназы (фермента, разрушающего аргинин - предшественник NO) могут быть спасительными.

Уровень цикло-ГМФ поддерживается балансом активностей гуанилатциклазы (синтез) и специфической фосфодиэстеразы PDE5 (распад). Ингибирование последней обеспечивает высокую концентрацию цикло-ГМФ даже при недостатке синтеза NO, активирующего гуанилатциклазу. Кофеин - слабый и неспецифический ингибитор фосфодиэстераз, расщепляющих цикло-ГМФ. Сильденафил (“Виагра”) - мощный и специфический ингибитор фосфодиэстеразы PDE5 - оказался эффективным средством при импотенции (злые языки утверждают, что именно это открытие было решающим для членов Нобелевского комитета). Тот же эффект может быть достигнут ингибированием аргиназы.

“Перфторан” и другие искусственные гидрофобные фазы могут выступать и как активаторы, и как блокаторы различных NO-зависимых процессов. Растворимость NO и O2 в эмульсии перфторуглеводорода выше, чем в плазме крови, что первоначально обеспечивает переток NO из плазмы в гидрофобную фазу эмульсии, где из-за мицеллярного катализа скорость его окисления выше, чем в окружающей капли эмульсии плазме. В целом, концентрация NO в крови падает (показано красной стрелкой), одновременно падает необратимое окисление NO в нитрат под действием гемоглобина. Снижение концентрации растворенного NO может активировать NOS. Продукты окисления NO преимущественно образуются в эмульсии, и именно там выше нитрозилирующая активность. Дальнейшая судьба продуктов окисления может регулироваться; возможен вариант, когда эмульсия становится источником NO-доноров.

Скорости накопления знаний, появления новых технологий к началу третьего тысячелетия стали буквально фантастическими. В существенной степени столь бурный рост имеет автокаталитический механизм: он обеспечивается успехами науки в предшествующие годы и регулируется скоростью превращения фундаментальных научных открытий в новые технологии, используемые как для “потребления”, так и для дальнейшего развития исследований. Для биологических наук примерами первых являются появление методов диагностики и лечения неизлечимых ранее заболеваний или выведение высокопродуктивных сельскохозяйственных культур. Ко вторым можно отнести все более тонкие методы анализа (веществ, клеток и целых организмов) или синтеза сложных “биологических” молекул. В целом, предшествующие успехи в фундаментальных исследованиях предопределяют новые достижения как в экономике, так и в самой науке.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований.

Проекты 02-04-49530 и 03-04-06492.

Список литературы

1. Шноль С.Э. Герои и злодеи российской науки. М., 1997.

2. Иваницкий Г.Р. // Биофизика. 2001. V.46. P.5-33.

3. Squires J.E. // Science. 2002. V.295. P.1002-1005.

4. Gordin V.A., Nedospasov A.A. // FEBS Lett. 1998. V.424. P.239-242.

5. Рафикова О.В. // Татьянин день. Мицеллярный катализ окисления оксида азота в эмульсиях перфторуглеводородов и его влияние на цикл оксида азота в организме млекопитающих. М., 2000.

6. Rafikova O., Sokolova E., Rafikov R., Nudler E. // Circulation. 2004. V.110. P.3573-3580.

7. Nedospasov A.A. // J. Biochem. Molecular. Toxicol. 2002. V.16. P.109-120.

8. Беда Н.В., Пименова (Сунцова) Т.П., Недоспасов А.А. // Проблемы и перспективы молекулярной генетики / Ред. Е.Д.Свердлов. М., 2004. Т.2. C.237-301.

9. Беда Н.В., Недоспасов А.А. // Биохимия. 2003. Т.68. С.1697-1704.

Для подготовки данной работы были использованы материалы с сайта http://vivovoco.nns.ru

Характеристики

Список файлов реферата