94149 (681875), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Влияние температурного фактора на фармакодинамику лекарств необходимо учитывать в клинической практике, поскольку лекарства часто назначают при различных температурных режимах и больным с резко нарушенной терморегуляцией.
Однако даже эффекты лекарства одной фармакологической группы В условиях охлаждения могут быть противоположными. Так; гипотермия понижает нейромышечную блокаду, вызванную тубокурарином, и усиливает ее при введении дитилина.
Своеобразное влияние на действие лекарств оказывает лучевая энергия, После обнаружения фотодинамического эффекта акридина, то есть резкого возрастания отрицательного действия этого красителя на освещенных инфузорий, появилось много сообщений о роли различных видов лучистой энергии (гамма-лучей радиоактивных веществ, рентгеновских лучей, ультрафиолетовой видимой части спектра, инфракрасной радиации) в фармакодинамике лекарств. Установлено, что после курса рентгенотерапии у больных извращается действие кофеина. В первые часы после облучения снижается чувствительность животных к барбитуратам. На фоне лучевой терапии коразол утрачивает свое антидотное действие по отношению к барбитуратам.
Напротив, действие ионизирующей радиации и алкилирующих агентов, в частности противоопухолевых средств, потенцируется. Необходимо также помнить о том, что под влиянием ионизирующей радиации изменяются генетические, обменные процессы, что сопровождается нарушением кинетики ксенобиотика в организме.
Отмечено, что под влиянием ионизирующей радиации угнетается гидроксилирование стероидов, десульфурация глутатиона, образование парных соединений. Эти сдвиги могут быть причиной неожиданного извращенного действия лекарства на всех уровнях. В связи с этим при фармакотерапии больных, подвергшихся лучевой терапии, необходима большая осторожность.
Ультрафиолетовые лучи способствуют превращению холестерина в витамин D, который регулирует обмен кальция и фосфора в организме. Естественно, действие веществ, влияющих на минеральный обмен, при облучении ультрафиолетовыми лучами будет существенно изменяться. Существуют вещества, сенсибилизирующие организм к лучистой энергии. Кроме известных в настоящее время фотосенсибилизаторов (бероксан, аммифурин, псорален), следует назвать красители (эозин, трипафлавин, метиленовый синий и др.), нейротропные средства — барбитураты (барбитал, фенобарбитал) и производные фенотиазина (аминазин и др.), химиотерапевтические вещества (сульфамиды, в том числе и противодиабетические), антибиотики (тетрациклины), противогрибковые (гризеофульвин) и др. Конечно, механизм фотосенсибилизации очень сложен. В одних случаях под влиянием лучистой энергии образуются свободнорадикальные соединения, особенно соединения, содержащие Π-электронную систему, в других — под влиянием лекарства образуется порфирин, вызывающий фотосенсибилизацию; в третьих — возникает комплекс лекарства и белков, активизирующийся светом и трансформирующийся в антиген. На этом основании выделяют фототоксические и фотоаллергические реакции.
Более 100 лет тому назад было высказано предположение, что видимый свет выполняет не только оптическую, но и биологическую роль. Это становится понятным, если учесть, что между третьим нейроном сетчатки и вегетативными ядрами существуют ассоциативные связи. Принимая во внимание связи, существующие между этими ядрами и гипофизом, можно понять механизм влияния некоторых видов монохроматического света на шишковидную, щитовидную и половые железы. Сдвиги вегетативного фона и эндокринного профиля отражаются на колебаниях суточной эффективности лекарств. Известно, что строфантин, диуретические, снотворные, введенные вечером, действуют сильнее, чем в другое время суток. В литературе имеются данные об изменении токсичности в зависимости от биоритмов.
Очевидно, в процессе эволюции живых организмов выработались «биологический день» и «биологическая ночь»;" этим можно объяснить многие сложные процессы действия лекарств при изменении освещенности .ШХ проявления биологической ритмики организма. В опытах па мышах установлено, что токсичность цитостатических средств (оли-помпцинп, 5-фторурацила) утром в 2 раза выше, чем вечером. Эти колебания токсичности хорошо коррелируют с периодичностью митотической активности клеток почек. Утром бетп-адрсноблокаторы действуют сильнее, чем введенные и ТАКОЙ же доля днем.
В последнее время привлекли к себе внимание проблема влияния на биологические процессы, в том числе на реакции органа на лекарства, магнитного поля. Установлено, что с возрастанием энергии магнитного поля и длительности его действия увеличивается реакция отдельных органов на медиаторы адреналин и ацетилхолин. В связи с тем что исследовании η этом направлении только начались, можно ожидать новых интересных жданных об изменении действия лекарств под влиянием магнитного поля, которые будут использованы при создании рациональной фармакотерапии.
Современному человеку нужно осваивать космос и горные вершины, погружаться в мировой океан и подвергаться операциям в гипо- и гипербарических условиях. Поэтому крайне важно располагать данными об особенностях действия лекарств при различных видах гипоксии. Показано, что при гипобарической гипоксии повышается токсичность симпатомиметических аминов, увеличивается продолжительность сна в случае введения барбитуратов, усиливается депрессивное действие барбитала, хлоралгидрата, снимаются судороги после введения семикарбазида. В опытах на собаках установлено, что продолжительное пребывание в высокогорной местности усиливает гипотензивное действие папаверина и ослабляет — дибазола. Адаптация к высокогорным условиям сопровождается уменьшением разницы в действии лекарств по сравнению с контролем, но исходный уровень реактивности достигается редко,
Каждое химическое средство при гипоксии проявляет какие-то ему присущие свойства. Литературные данные, касающиеся действия лекарств на отдельные системы, органы, ткани, клетки, субклеточные структуры и ферменты дыхательной цепи при гипоксии, очень разноречивы. Можно ЛИШЬ отметить, что вещества, усиливающие обменные процессы, двигательную активность и возбуждающие нервную систему, отличаются повышенной токсичностью. В клинической практике приходится наблюдать различные виды гипоксии (гипоксическую, гемическую, циркуляторную и гистотоксическую), а еще чаще их ерчетанные формы. Рациональная фармакотерапия возможна только при учете особенностей действия лекарств.
К важным факторам формирования реакции организма на ксенобиотики относится характер питания. Известно, что лекарства быстрее всасываются натощак и медленнее — после еды. Голодание способствует угнетению биотрансформацни лекарств и, в частности, скорости гидроксилирования ацетаниламида, диметилирования меперидина, метаболизма гексобарбитала и других соединений, но не оказывает влияния на микросомальное восстановление паранитробензойной кислоты. У голодающих животных глюкуронидные парные соединения образуются в меньшем количестве, чем в норме, хотя активность ферментов при этом не снижается, ускоряется всасывание из пищеварительного аппарата лекарств, быстрее проявляется их токсическое действие. Общеизвестно, что во время голодания применение инсулина дает токсический эффект. В условиях белкового голодания, несмотря на введение в больших количествах витаминов, развиваются гипоавитаминозы в связи с нарушением синтеза белковой части ферментов, в состав которых н виде коэнэимов входят витамины.
Анализ литературных данных показывает, что изменение механизма действии лекарств на фоне различных гипо- и авитаминозов обусловлено специфическим компонентом, связанным с нарушением определенных звеньев метаболизма, и неспецифическим компонентом, связанным θ изменением реактивности организма.
В ряде случаев фармакологический эффект при углеводном питании существенно отличается от такового в контрольной группе. Количество случаев язвы желудка и эмбриотоксического эффекта под влиянием приема кислоты ацетилсалициловой у крыс, содержавшихся на углеводной пище, выше, чем у контрольных животных» получавших достаточном количестве белки.
Во взаимодействии ксенобиотиков с компонентами пищеварительного аппарата и пищи играет роль рН среды. Многие лекарства являются основаниями или кислотами, и в зависимости от степени ионизации существенно колеблется их всасывание и выделение из организма, что ФтраяяШтся и· их эффективности. С помощью пищевых продуктов растительного происхождения, содержащих в большом количестве калий, удпятен избежать побочного действия салуретиков, обусловленного гипокплиемией, Кроме того, прием пищи предотвращает раздражение некоторыми лекарствами слизистой оболочки пищеварительного аппарата при употреблении их внутрь (ПАСК, салицилаты, хлоралгидрат и др.).
Классический пример влияния компонентов пищи на действие ингибитором моноаминоксидазы. Если во время курса лечения ингибиторами моиоаминоксидаз употреблять сыр, бананы, фисташки, некоторые Вина и пиво» содержащие предшественники биогенных аминов (тира-мин, тирозин, триптофан), то вследствие нарушения дезаминирования последних может наступить гипертонический криз и даже кровоизлияние в мозг со смертельным исходом. Поэтому врачу необходимо очень тщательно анализировать характер и режим питания при назначении лекарств с целью оптимизации терапевтического эффекта.
К режиму питания примыкает водно-солевой режим. Известно» что водная нагрузка способствует увеличению диуреза потоотделения и Других видов секреции, а следовательно, элиминации ксенобиотиков из организма. Напротив, уменьшение введения жидкости способствует задержке выведения лекарств и их более продолжительному, подчас токсическому действию. Клиницисты хорошо знают и рационально попользуют эти закономерности при фармакотерапии и лечении отравлений. Наряду с водной нагрузкой в случае необходимости для регуляции терапевтического эффекта изменяют ионное равновесие. С целью усиления терапевтического эффекта бромидов назначают бессолевую Диету, а при появлении признаков бромизма вводят в большом количестве ионы хлора для ускорения выделения из организма ионов брома. Реализация действия лекарств в большой степени связана с кислотно-основным состоянием. Так, при метаболическом ацидозе понижается иалуретичеекий эффект ингибиторов карбоангидразы, но усиливается мочеотделение, стимулированное ртутными мочегонными.
Накопление экспериментального и клинического материалов позволит ив только прогнозировать величину терапевтического эффекта, но, что самое главное, на фоне конкретных условий внешней среды направленно его регулировать.
Конечно, кроме внешних факторов, существенное значение в интегральном ответе организма имеет исходное состояние организма. Можно выделить ряд функциональных особенностей и патологических состояний»
Из физиологических особенностей организма следует учитывать прежде всего массу тела. Ясно, что одна и та же доза лекарства у больных с массой тела 50 кг и 80 кг будет создавать соответственно разную концентрацию и давать различный эффект. Иногда прибегают также к определению роста, площади поверхности тела и других показателей, позволяющих подобрать оптимальную дозу лекарства.
Важное значение в фармакодинамике лекарств имеют возраст больного, половые различия. Известно, что многие фармакологические агенты дают извращенные реакции во время беременности (отхаркивающие — рвоту); при циклических состояниях у женщин (менструации) чаще повышается чувствительность к капилляроактивиым веществам (мышьяк, ртуть). Правда, не выявлено половых различий в скорости обезвреживания лекарств микросомальными ферментами печени. Все же, учитывая меньшую массу тела большинства женщин и повышенную чувствительность их к ряду лекарств, при назначении лекарств женщинам необходимо проявлять большую осторожность. Следует также учитывать эмбриотоксическое, тератогенное и мутагенное влияние многих лекарств.
Важную роль в фармакодинамике лекарств играет путь их введения, который выбирается врачом с учетом многих факторов. Максимальный эффект при минимальном латентном периоде наблюдается при подведении лекарств к местам действия (внутриартериально, внутривенно, внутрикардиально), и, наоборот, при пероральном введении те же дозы дают меньший эффект с большим латентным периодом.
Существенное значение имеет состояние организма. Так, прием
гипотензивных средств (ганглиоблокаторов) в терапевтических дозах
D лежачем положении хорошо переносится больными, а при вставании
может наступить ортостатический коллапс.
Фармакодинамика лекарств усложняется при различных патологических состояниях. Каждое заболевание как бы по-своему моделирует фармакологический эффект, в случае нескольких заболеваний картина еще более усложняется.
Конечно, при поражении печени преимущественно нарушается биотрансформация лекарств; болезни почек, как правило, сопровождаются
замедлением экскреции ксенобиотика. Однако такие однозначные фар-
макокинетические. модуляции наблюдаются редко, чаще фармакокине-
тические сдвиги переплетаются со сложными фармакодинамнческими
изменениями. Тогда не только при одном заболевании повышается или
понижается действие лекарства, но в течении заболевания отмечаются
существенные колебания, обусловленные как динамикой самого патологического процесса, так и применяемыми в процессе лечения средствами (индукция микросомальиых энзимов). Иногда при различных патологических состояниях действие лекарств изменяется в одном на
правлении, Так, больные с хроническими заболеваниями легких и с повышенным внутричерепным давлением очень чувствительны к морфину
и другим депрессантам дыхания. При гипертиреозе чувствительность
К морфину понижается, но резко повышается чувствительность к сим-
пштомиметическим аминам и т. д.
Следует иметь в виду, что некоторые лекарственные средства (жаропонижающие, противовоспалительные средства, сердечные гликомиды) в терапевтических дозах почти не действуют на здоровый организм и дают терапевтический эффект только при наличии патологии.
Для Спешного лечения заболеваний приходится одновременно или последовательно назначать несколько лекарственных средств, благодаря чему усиливается и удлиняется терапевтический эффект, снижаются токсические "свойства или ликвидируется толерантность; возможны противоположные явления и даже непредвиденные реакции. Взаимодействие интегрируется либо на уровне фармакокинетических процессов (всасывание, распределение, превращение и выделение), либо в сочетании действия одного вещества с действием другого, т. е. в фармакодинамических реакциях. Эффективность и безвредность комбинированной терапии следует изучать точно так же, как изучают действие одного средства. Явление, возникающее при введении двух и более веществ, действующих в одном направлении, называется синергизмом. Его суммарный эффект может иметь два числовых значения: 
Если эффект равен сумме составляющих, говорят о суммировании действия, или аддитивном действии. Суммирование обнаруживается чаще при прямом синергизме, когда оба вещества действуют на одни и те же биологические структуры (адреналин и норадреналин). Явление, когда эта величина больше единицы 
, называется потенцированием (супрааддитивное, или инфрааддитивное, действие); обычно это характерно для косвенного синергизма, когда два и больше веществ действуют на разные образования (ацетилхолин и прозерин). Кроме того, выделяют еще два вида комбинированного действия — гетергическое, когда из двух веществ лишь одно дает изучаемый эффект, а в спектре второго вещества такого вида действие не определяется, и гомергическое, когда оба вещества проявляют одинаковое действие в отдельности.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
