93517 (681454)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

Реферат

Развитие иммунной системы в онтогенезе

2009

Эффективное функционирование иммунной системы зависит от взаимодействия многочисленных клеточных и гуморальных компонентов, которые в пре- и постнатальный периоды созревают с различной скоростью. Многие клетки, участвующие в иммунном ответе, происходят от недифференцированных гемопоэтических стволовых клеток. Под влиянием факторов микроокружения - взаимодействия с соседними клетками и присутствия растворимых или мембраносвязанных цитокинов - дифференцировка ГСК происходит в разных направлениях.

У млекопитающих в период внутриутробного развития ГСК присутствуют в желточном мешке, печени, селезенке и костном мозге. После рождения и в зрелом организме они обычно сохраняются лишь в костном мозге. Эти "самообновляющиеся" путем деления ГСК под влиянием разнообразных местных факторов роста и дифференцировки дают начало большинству или даже всем клеткам иммунной системы.

Из ГСК образуются клетки четырех главных рядов дифференцировки:

• эритроидного,

• мегакариоиитарного,

• миелоидного и

• лимфоидного. Антигенпрезентируюшие клетки в основном, но не исключительно, развиваются из миелоидных клеток-предшественников. Клетки миелоидного и лимфоидного рядов наиболее важны для функционирования иммунной системы.

Миелоидные клетки

У человека миелопоэз начинается в печени, примерно на 6 неделе внутриутробного развития. Изучение роста колоний из индивидуальных стволовых клеток in vitro показало, что первая образующаяся из ГСК клетка-предшественник представляет собой колониеобразуюшую единицу, которая может дать начало образованию гранулоцитов, эритроцитов, моноцитов и мегакариоцитов. Созревание этих клеток происходит под влиянием колониестимулирующих факторов и ряда интерлейкинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6. Все они играют важную роль в положительной регуляции гемопоэза и продуцируются главным образом стромальными клетками костного мозга, но также и зрелыми формами дифференцированных миелоидных и лимфоидных клеток. Другие цитокины могут осуществлять понижающую регуляцию гемопоэза.

Нейтрофилы и моноциты развиваются из общих клеток-предшественников.

Образование нейтрофилов

Клеткой - предшественником нейтрофилов и мононуклеарных фагоцитов служит КОЕ-ГМ. При дифференцировке в нейтрофилы клетки проходят несколько морфологических стадий. Из миелобла-стов образуются промиелоциты и затем миелоциты, которые созревают и поступают в кровоток в виде нейтрофилов. Однонаправленная диффе-ренцировка клеток КОЕ-ГМ в зрелые нейтрофи-лы обусловлена появлением у них на разных стадиях развития рецепторов для специфических факторов роста и дифференцировки.

По мере созревания гранулоцитов на их поверхности исчезают или появляются поверхностные дифференцировочные маркеры. Например, клетки КОЕ-ГМ экспрессируют молекулы МНС класса II и маркер CD38, отсутствующие на зрелых нейтрофилах. К другим молекулам поверхности, экспрессируемым в процессе дифференцировки, относятся CD 13, CD 14, CD 15, CD29, VLA-4, лейкоцитарные интегрины CD1 la, Ь, с и aD в ассоциации с Р₂-цепями CD 18, рецепторы комплемента и Рсу-рецепторы.

Функциональную активность гранулоцитов, находящихся на различных стадиях созревания, оценить трудно, но, по-видимому, полным функциональным потенциалом обладают только зрелые клетки. Ряд данных свидетельствует о том, что активность нейтрофилов, определяемая по фагоцитозу или хемотаксису, у плода ниже, чем в зрелом организме. Однако это может быть отчасти связано с меньшим содержанием опсонинов в сыворотке плода, а не с особенностями самих клеток. Для приобретения активности нейтрофилам необходимо непосредственное взаимодействие с микроорганизмами или с цитокинами, образующимися при иммунном ответе на антиген, в присутствии опсонинов. Это может лимитировать активность нейтрофилов на раннем этапе развития организма. Активация нейтрофилов цитокинами и хемокинами является также необходимым условием их миграции из крови в ткани.

Образование моноцитов

При дифференцировке по моноцитарному пути из КОЕ-ГМ вначале образуются пролиферирующие монобласты. Они дифференцируются в про-моноциты и, наконец, в зрелые моноциты крови. Считается, что циркулирующие моноциты служат возобновляемым пулом для образования тканевых макрофагов, например макрофагов легких. Различные формы макрофагов составляют ' систему мононуклеарных фагоцитов.

Зрелые нейтрофилы и моноциты/макрофаги лишены CD34 и других маркеров ранних стадий дифференцировки. Однако моноциты, в отличие от нейтрофилов, продолжают экспрессировать большое количество молекул МНС класса II, необходимых для презентации антигена Т-клеткам. Моноциты синтезируют также многие из тех поверхностных молекул, которые характерны для зрелых нейтрофилов.

На стадиях дифференцировки определить функциональные возможности моноцитов, как и гранулоцитов, весьма трудно. Однако изучение in vitro некоторых миелоидных опухолей, клетки которых предположительно представляют собой моноциты на разных стадиях дифференцировки, свидетельствует о том, что как фагоцитарная активность, так и цитотоксичность, опосредуемая Fc-рецептором, достигают оптимального уровня только на стадии зрелых макрофагов. У новорожденного и взрослого человека моноциты вырабатывают цитокин ИЛ-1 с равной эффективностью, но у новорожденного эта функция слабее повышается под действием ИФу, чем у взрослого.

Дендритные клетки развиваются из стволовых клеток костного мозга

Большинство классических антигенпрезентирующих клеток, включая макрофаги, клетки.

Лангерганса, интердигитатные и дендритные клетки, присутствует в организме уже при рождении. По всей вероятности, основная их масса образуется из стволовых клеток костного мозга. Возможно, они происходят из одной и той же клетки-предшественника CD34+. Морфологические, цитохимические и функциональные особенности разных АПК должны тогда определяться последующим влиянием факторов микроокружения, например цитокинов. Другая возможность состоит в том, что АПК образуются из разных стволовых клеток и по разным направлениям дифференцировки. Важное исключение составляют фолликулярные дендритные клетки, локализованные в центрах размножения внутри вторичных лимфоидных фолликулов и происходящие, возможно, от мезенхимных клеток. В первичных фолликулах периферических лимфоидных тканей ФДК присутствуют уже при рождении. В отличие от других АПК они лишены подвижности. Уже на очень ранних стадиях развития организма АПК присутствуют в тимусе, причем их участие в МНС-рестрикции и селекции Т-клеток показывает, что по крайней мере некоторые из них к этому времени достигают полной зрелости. Однако активность АПК на ранних стадиях развития организма явно неоптимальна. У новорожденных крысят, например, образование антител к эритроцитам барана происходит только при одновременном введении АПК взрослых крыс.

Система комплемента

На ранних стадиях развития организма содержание компонентов комплемента в крови низкое.

Составной частью системы врожденного иммунитета служит система комплемента, играющая большую роль в защите организма от микробов. Идентифицировано примерно 30 различных белков плазмы, входящих в систему комплемента. Они появляются на стадии внутриутробного развития и обнаруживаются в крови раньше, чем IgM. В сыворотке новорожденного их уровень составляет 50-60% уровня, характерного для взрослого организма.

Развитие функции антигенпрезентирующей клетки - процессинга и презентации антигена. В этом опыте новорожденным крысятам вводили:

1) только эритроциты барана,

2) ЭБ + клетки селезенки взрослых крыс,

3) ЭБ + клетки селезенки, лишенной АПК, или 4) ЭБ + зрелые тимоциты. Во всех случаях взрослые крысы принадлежали к той же линии, что и новорожденные. У крысят каждой группы регистрировали гуморальный иммунный ответ - появление антител. У новорожденных крысят, которым вводили только ЭБ, антитела к ЭБ-антигенам не образовывались. Однако при одновременном введении спленоцитов взрослых крыс иммунный ответ развивался. Ни зрелые спленоциты в отсутствие АПК, ни тимоциты сами по себе не вызывали продукции антител. Следовательно, АПК новорожденных особей неспособны эффективно осуществлять процессинг и презентацию ЭБ-антигенов.

В ряду с фагоцитами, выполнял у животных основную функцию иммунной защиты. Таким образом, онтогенез в определенной степени повторяет филогенез.

Лимфоидные клетки

Недавно проведенные эксперименты на мышах показали, что общий предшественник лимфоидных клеток впервые появляется в каудальной части спланхноплевры. Клетки-предшественники, вероятно, мигрируют с кровотоком в желточный мешок, а затем в первичные лимфоидные органы - тимус и печень плода, где они развиваются соответственно в Т - и В-клетки. Зрелые лимфоциты перемещаются затем во вторичные лимфоидные ткани, где приобретают способность реагировать на антиген.

Т-клетки развиваются в тимусе.

Образование Т-клеток начинается с миграции стволовых клеток.

Тимус развивается из третьего глоточного кармана в виде эпителиального зачатка эндо - и эктодермального происхождения, который заселяется стволовыми клетками из крови. Для формирования огромного разнообразия зрелых Т-клеток с различной специфичностью антигенных рецепторов требуется, по-видимому, относительно немного стволовых клеток. В образовании закладки тимуса, по крайней мере у мыши, участвуют два слоя эмбриональной ткани: эктодерма третьей жаберной щели, из которой формируется эпителий корковой зоны тимуса, и эндодерма третьего глоточного кармана, дифференцирующаяся в эпителий мозговой зоны тимуса.

Как показывают экспериментальные исследования, миграция стволовых клеток в тимус происходит не случайно, а в ответ на хемотаксические сигналы, периодически исходящие из зачатка тимуса. Одним из хемоаттрактантов может служить Р₂-микроглобулин. компонент молекул МНС класса I. У птиц колонизация тимуса стволовыми клетками происходит двумя или тремя волнами, но у млекопитающих такой волнообразный процесс не доказан. Попав в тимус, стволовые клетки под влиянием эпителиального микроокружения начинают дифференцироваться в тимические лимфоциты. Неясно, являются ли стволовые клетки "пре-Т-клетками", т.е. начинается ли их дифференцировка в Т-клетки еще до проникновения в тимус. Хотя стволовые клетки экспрессируют CD7, многие данные указывают на их полипотентность. Из гемопоэтических клеток-предшественников, выделенных из тимуса, in vitro развиваются гранулоциты, АПК, З К, В-клетки и клетки миелоидного ряда. Это означает, что проникающие в зачаток тимуса костномозговые клетки сохраняют исходную пол и потентность.

Созревание Т-клеток происходит по мере перемещения тимоцитов из корковой зоны в мозговую.

Тимус состоит из долек, в каждой из которых различают корковую и мозговую зоны. В этих зонах присутствуют эпителиальные клетки, макрофаги и имеющие костномозговое происхождение интердигитатные клетки с высоким уровнем экспрессии антигенов МНС класса II. Для дифференцировки Т-лимфоцитов необходимы клетки всех этих трех типов. Например, специализированные эпителиальные клетки из периферических областей корковой зоны тимуса содержат тимоциты в своих цитоплазматических "карманах" и могут участвовать в процессе их "обучения". Поступающие из костного мозга стволовые клетки в первую очередь колонизируют подкапсульный слой тимуса. Они развиваются в крупные, активно пролиферирующие лимфобласты, которые и лают начало популяции тимоцитов.

В корковой зоне тимуса присутствует гораздо больше развивающихся лимфоцитов, чем в мозговой зоне. Изучение функции клеток и их поверхностных маркеров показывает, что тимоциты корковой зоны являются менее зрелыми, чем тимоциты мозговой зоны. Судя по этому, тимоциты мигрируют из коркового слоя в мозговой, где происходит их созревание. Полностью созревшие Т-клетки покидают тимус через посткапиллярные венулы, расположенные в зоне соединения коркового и мозгового слоев. Однако могут существовать и другие пути выхода клеток из тимуса, в том числе через лимфатические сосуды.

В процессе созревания Т-клетки меняют свой фенотип.

Процесс превращения стволовых клеток в зрелые Т-клетки, как и созревание гранулоцитов и моноцитов, сопровождается появлением или исчезновением на их поверхности "дифференцировочных" маркеров, имеющих функциональное значение. Анализ генов, кодирующих сф - и гд-рецепторы Т-клеток, а также изучение смены поверхностных антигенов показывают, что дифференцировка Т-клеток в тимусе происходит по меньшей мере в двух направлениях. Неясно, различаются ли эти пути с самого начала; вероятнее всего, они представляют собой ответвления от одного общего исходного пути. Лишь очень небольшая доля зрелых лимфоцитов тимуса экспрессирует гд-ФкС. Большинство же тимоцитов дифференцируется в клетки с бв-ФкС; на их долю приходится более 99% Т-лимфоцитов, присутствующих во вторичных лимфоидных тканях и крови.

Фенотипический анализ обнаруживает последовательные изменения в антигенном составе клеточной мембраны при созревании Т-клеток. Изменения фенотипа упрощенно можно представить в виде трехстадийной модели.

Тимоциты I стадии Стадия I включает две фазы. В первой фазе клетки экспрессируют CD44 и CD25, но при этом они дважды отрицательные - CD4~, CD8~; гены ТкР сохраняют гаметную конфигурацию. Клетки, находящиеся в этой фазе, способны дифференцироваться и в других направлениях. Во второй фазе они теряют ЈD44, но все еще остаются отрицательными и по CD4, и по CD8; перестраивается ген в-цепи ТкР.45 этот период тимоциты экспрессируют цитоплазматическую форму молекулы CD3, образующей комплекс с ТкР, и таким образом коммитированы к дифференцировке в Т-клетки. Экспрессия CD7, наряду с CD2 и CD5, продолжается. На этой стадии экспрессируются и маркеры пролиферации, такие как рецептор трасферрина и CD38. Следует обратить внимание на то, что ни один из маркеров пролиферации не специфичен для Т-клеточного пути дифференцировки. Однако для ранних тимоцитов этот путь предопределяется перестройкой гена в-цепи ТкР и экспрессией в цитоплазме комплекса CD3.

Характеристики

Тип файла документ

Документы такого типа открываются такими программами, как Microsoft Office Word на компьютерах Windows, Apple Pages на компьютерах Mac, Open Office - бесплатная альтернатива на различных платформах, в том числе Linux. Наиболее простым и современным решением будут Google документы, так как открываются онлайн без скачивания прямо в браузере на любой платформе. Существуют российские качественные аналоги, например от Яндекса.

Будьте внимательны на мобильных устройствах, так как там используются упрощённый функционал даже в официальном приложении от Microsoft, поэтому для просмотра скачивайте PDF-версию. А если нужно редактировать файл, то используйте оригинальный файл.

Файлы такого типа обычно разбиты на страницы, а текст может быть форматированным (жирный, курсив, выбор шрифта, таблицы и т.п.), а также в него можно добавлять изображения. Формат идеально подходит для рефератов, докладов и РПЗ курсовых проектов, которые необходимо распечатать. Кстати перед печатью также сохраняйте файл в PDF, так как принтер может начудить со шрифтами.

Список файлов реферата