Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

Министерство образования Российской Федерации

Пензенский Государственный Университет

Медицинский Институт

Кафедра Терапии

Реферат на тему:

"Пути переноса натрия в почках"

Пенза 2010

План

Введение

1. Механизм транспорта натрия в почках

2. Ингибиторы карбоангидразы

Литература

Введение

Среди лекарственных веществ, влияющих на функцию почек, наибольший практический интерес представляют диуретики. К ним относятся, однако, не все вещества, усиливающие выделение мочи. Так, например, алкоголь, тормозя секрецию АДГ, может повышать диурез. Однако при этом не усиливается выделение солей, вследствие чего развивается жажда, и потери воды восполняются питьем. В связи с этим к диуретикам относят вещества, усиливающие выделение не только воды, но и электролитов и особенно натрия — основного иона, обуславливающего задержку воды в организме при отеках.

Все современные диуретики оказывают прямое влияние на почки, снижая реабсорбцию натрия из просвета канальца, что приводит к уменьшению объема внеклеточной жидкости. Однако в принципе возможно существование мочегонных средств с иной точкой приложения, например, влияющих на экстраренальные факторы, способствующих задержке натрия и воды. Элементы такого действия встретятся нам при разборе некоторых групп. До последних лет основное внимание исследователи уделяли локализации действия диуретиков в нефроне. Несмотря на обилие применявшихся методик (а может быть благодаря этому), были получены настолько противоречивые результаты, что их критический разбор является весьма трудной задачей. Складывается впечатление, что лишь некоторые диуретики имеют, бесспорно, точку приложения в нефроне, а остальные действуют в разных его отделах, судя по данным разных авторов. Молекулярные механизмы почечного транспорта электролитов начали активно разрабатываться сравнительно недавно. В связи с этим приходится с большой осторожностью строить фармакологические представления, которые быстро меняются сообразно с успехами развития смежных наук.

1. Механизм транспорта натрия в почках

Исследование транспорта натрия через клеточные мембраны имеет многолетнюю историю. При этом особенно подробно изучались возбудимые ткани. По сравнению с ними клетки почечного эпителия, специализированные на переносе многих веществ в обоих направлениях, имеют ряд особенностей, а исследование их функции — ряд трудностей.

Наиболее ярким отличием канальцевой клетки является ее полярность. Плазматическая мембрана почечной клетки в разных ее местах устроена неодинаково. Перенос веществ через апикальную мембрану, обращенную в просвет канальца, и базальную, обращенную к интерстицию, протекает различно. Состав жидкости, омывающей клетку с обеих сторон, тоже неодинаков. Транспорт натрия через апикальную (люменальную) мембрану идет по электрохимическому градиенту. В связи с этим он не нуждается в энергии. Эта мембрана проницаема для натрия и калия, но вход натрия облегчается присутствием белкового переносчика ("пермеазы"), синтез которого стимулируется альдостероном. Поскольку имеются диуретики, препятствующие действию альдостерона, мы вернемся к этому вопросу позже. Базальная (перитубулярная) мембрана проницаема для калия, но плохо проницаема для натрия. Для того чтобы преодолеть базальную мембрану против электрохимического градиента, необходим активный транспорт с затратой энергии. В связи с этим на базальной мембране существуют особые транспортные механизмы — так называемые насосы.

Ионная асимметрия внутри и вне клетки, свойственная большинству животных тканей, создает трансмембранный электрический потенциал, который в клетке почки, особенно в дистальном отделе, неодинаков на противоположных поверхностях, вследствие чего создается еще и транстубулярный потенциал. При этом внутренняя поверхность канальца по отношению к наружной несет отрицательный заряд. Это, между прочим, создает условия для диффузии калия из интерстиция в мочу, особенно в дистальном отделе нефрона. Не исключается и существование в дистальном отделе ионообменного механизма, благодаря которому калий обменивается на натрий, особенно при сниженной реабсорбции последнего в вышележащих отделах, что наблюдается при действии многих диуретиков. Еще недавно этому обмену придавали главенствующее значение, но теперь признано, что основой "секреции" калия является его пассивная диффузия, зависящая от проницаемости апикальной мембраны для калия и активного поступления его в клетку через базальную мембрану. Транспорт натрия связан с "секрецией" не только калия, но и двухвалентных катионов.

Как уже упоминалось, активный транспорт натрия требует энергетических затрат. Почки расходуют примерно 10% кислорода, поступающего в организм, и по затратам на единицу массы ткани стоят на первом месте среди других органов. Основная часть освобождающейся при этом энергии расходуется на реабсорбцию натрия. Найдена линейная зависимость между транспортом натрия и потреблением кислорода. По данным разных авторов, среднее потребление кислорода на реабсорбцию 1000 ммоль натрия составляет 36 ммоль. Эта цифра, конечно, грубо ориентировочна, так как расход энергии в разных отделах нейрона далеко не одинаков. Важнейшим субстратом для окислительного обмена в почках, особенно в корковой зоне, являются жиры. Существует прямая зависимость между транспортом натрия и потреблением жирных кислот. В отличие от липидов, содержание гликогена в почках невелико, и поглощение глюкозы незначительно. Основная часть поступивших в почку жирных кислот не окисляется прямо, а входит в триглицеридный фонд клетки; окисляются в основном эндогенные липиды. Глицерин также усваивается корковым веществом и используется для образования триглицеридов или же неоглюкогенеза. Кроме липидов почки могут использовать для окисления и другие субстраты: молочную кислоту, пируват, трикарбоновые кислоты. Помимо окислительных процессов, источником энергии в почках является также анаэробный гликолиз, роль которого особенно заметна в мозговом веществе.

В опытах на собаках с введением цианида в почечную артерию наш сотрудник Г. Д. Аникин (1966) наблюдал значительное и быстро наступающее угнетение реабсорбции натрия в соответствующей почке, что подтверждает данные других авторов. Этот эффект коррелировал с вводимой дозой ингибитора. В меньшей степени нарастал калийурез. Увеличивалась также экскреция кальция и фосфатов. Фильтрация не изменялась. В почечной ткани нарастало напряжение кислорода, вероятно, вследствие его плохой утилизации. В нашей лаборатории также было впервые подробно исследовано влияние на функцию почки фторацетата, нарушающего, как известно, окисление в цикле Кребса. При введении ингибитора в почечную артерию (Аникин Г. Д., 1969) наблюдалось резкое одностороннее увеличение диуреза и экскреции натрия, калия, хлора и фосфатов при неизменной клубочковой фильтрации. Напряжение кислорода в почечной ткани, как и при введении цианидов, повышалось. Действие начиналось через час и достигало максимума к концу второго часа после начала инфузии. Ингибитор анаэробного гликолиза монойодацетат при инфузии в почечную артерию в дозах, не вызывающих существенных изменений фильтрации, также уменьшал реабсорбцию натрия и воды, хотя и в меньшей степени, чем рассмотренные ингибиторы дыхания (Аникин Г. Д., 19696). Цианиды и монойодацетат угнетали также транспорт натрия в модельных опытах на мочевом пузыре лягушки (Леонтьев В. Г., Наточин Ю. В., 1964). Значение окислительных процессов и анаэробного гликолиза для концентрационной функции почек, т. е. для реабсорбции натрия в мозговом веществе, было подтверждено и другими авторами.

Энергия окисления и гликолиза аккумулируется, как известно, в виде АТФ, который обеспечивает активный транспорт натрия в почках так же, как и в эритроцитах и других клетках. Так, транспорт натрия в гигантском аксоне кальмара угнетался под влиянием цианида (Ходжкин А., 1965). При этом весь АТФ распадался, а ресинтеза не было. При введении АТФ в волокно транспорт натрия тотчас возрастал пропорционально введенной дозе. Энергия АТФ реализуется с помощью различных АТФаз, отличающихся локализацией, способностью активироваться различными ионами и др.

К началу 60-х годов была установлена важная роль стимулируемой натрием и калием магний зависимой АТФазы для активного транспорта натрия в мембранах нервных волокон и эритроцитов, а затем в почках и других органах. Интересно, что в эритроцитах собаки и кошки, где концентрация натрия и калия мало отличается от таковой в плазме, а следовательно, нет активного транспорта, не содержится и Nа+K+-АТФазы (Лисовская Н. П., 1967). Этот фермент еще не получен в чистом виде, поскольку его очистка и выделение сопряжены с потерей активности. Но работа в этом направлении продолжается. Имеется сообщение об очистке и выделении фермента из наружного мозгового слоя почки собаки. В связи с этим часто пользуются выражениями "АТФазная система" или "АТФазная активность", которую, например, определяют в микросомальной фракции, содержащей плазматические и внутриклеточные мембраны. При этом присутствует и другая Мg⁺⁺-стимулируемая АТФаза, которую определяют отдельно (после ингибирования Nа⁺, К⁺-АТФазы), а затем вычитают из суммарной активности.

Nа⁺, К⁺-АТФаза не только освобождает энергию для транспорта натрия, но и является непосредственным участником этого процесса. Можно считать, что этот фермент и так называемый натрийкалиевый насос идентичны. Оба они локализованы в транспортирующей натрий мембране, оба активируются повышенной концентрацией натрия внутри клетки и калия снаружи, оба ингибируются строфантином. Снижение реабсорбции натрия при действии сердечных гликозидов протекает с одновременным уменьшением активности фермента. Интересно, что в малых концентрациях гликозиды способны повышать транспорт натрия и в то же время стимулировать АТФазу. Отмечено соответствие между скоростью переноса натрия в разных тканях и содержанием в них АТФазы. По данным Nechay и Nelson (1970), имеется линейная зависимость между реабсорбцией натрия и Na, К-АТФазной активностью. При экспериментальном нефрите авторы наблюдали снижение реабсорбции натрия и уровня фермента.

Распределение Nа, К-АТФазы в разных отделах нефрона в общих чертах соответствует градиенту, против которого приходится транспортировать натрий. Показано, что меньше всего ее содержится в проксимальном отделе, а наибольшая активность присуща восходящему колену петли Генле. Согласно исследованиям ташкентских биохимиков (Бекмухаметова 3. У. и др., 1972; Юрасова Т. Ф., 1973; Ташмухамедов Б. А., Гагельганс А. И., 1973), общее содержание натрия в клетках нефрона нарастает в направлении от коры к сосочковой зоне; в мозговой и сосочковой зоне повышена также АТФазная активность. В клетках мозговой и особенно сосочковой зоны концентрация натрия выше, а в моче ниже, чем в проксимальных канальцах. В результате в собирательных трубках реабсорбция натрия уже через апикальную мембрану идет против концентрационного градиента. В связи с этим авторы допускают, что на апикальной мембране собирательных трубок расположен натриевый насос. Активный вход натрия сопровождается выходом ионов калия и водорода. Это соответствует предположению, сделанному Pitts еще в 1961 г.

Каким образом АТФаза стимулируется ионами? Согласно данным Skou (1965), фермент имеет 2 центра: чувствительный к натрию и калию. Молекулы фермента расположены в мембране так, что участок, активируемый калием, обращен кнаружи. В результате АТФаза стимулируется одновременным повышением концентрации натрия внутри и калия снаружи. Оптимальные концентрации натрия — 100, а калия — 20 моль/л, т. е. гораздо выше обычных. Калий можно заменить другими одновалентными катионами (литий, цезий, рубидий, аммоний), натриевый центр более специфичен. Напомним также, что для функции фермента необходимо присутствие магния (примерно 3 ммоль/л). Снижение внутриклеточного натрия, наступающее после адреналэктомии, приводит к угнетению АТФазы, а значит и к уменьшению реабсорбции натрия. Введение адреналэктомиромый калием, обращен кнаружи. В результате АТФаза и уровень внутриклеточного натрия в мозговой и сосочковой зонах (Юрасова Т. Ф., 1973).

Уже упоминалось, что строфантин угнетает активность АТФазы. При этом он действует только с наружной стороны мембраны, т. е. является антагонистом калия. В связи с этим микроинъекция строфантина в аксоплазму гигантского аксона не влияла на ионные потоки.

Перейдем к работе самой АТФазы. Показано, что сначала происходит Na-зависимое фосфорилирование фермента (энергия АТФ при этом сохраняется в виде макроэргической связи). Затем следует стимулируемый калием ионообменный процесс на наружной поверхности мембраны с последующим дефосфорилированием фермента и переносом калия к внутренней поверхности. Было предложено несколько моделей АТФазы. Общим для них является конформация фермента с использованием энергии АТФ. Согласно одной из моделей, которая по режиму работы соответствует насосу эритроцита, каждый раз 3 иона натрия обмениваются на 2 иона калия. Такой насос является электрогенным и свойствен также нервному волокну. При этом увеличивается мембранный потенциал. Если же соотношение между натрием и калием равное, то насос электронейтрален. Есть данные в пользу того, что АТФазный насос почечной клетки является электронейтральным.

Мы остановились подробно на АТФазном насосе в связи с тем, что он, во-первых, играет важную роль в реабсорбции натрия, а во-вторых, сравнительно хорошо изучен. Однако этот насос не является единственным. Даже после полной блокады Nа⁺, К⁺-АТФазы в почках реабсорбируется примерно половина профильтровавшегося натрия. В опытах с различными ингибиторами показано, что, хотя 80% энергии для проксимальной реабсорбции натрия заключено в форме АТФ, только половина транспорта натрия зависит от Na+, К⁺-АТФазы (Оуогу, 1973). Дальнейшего снижения реабсорбции натрия можно достигнуть с помощью ингибиторов гликолиза или транспорта электронов, что говорит о существовании второго энергозависимого натриевого насоса.

Сравнительно-физиологические исследования показали, что степень реабсорбции натрия коррелирует не только с активностью Na+, К⁺-АТФазы, но и в значительной, а иногда и в большей степени с активностью сукцинатдегидрогеназы (Наточин Ю. В. и др., 1975), чем подтверждаются прежние наблюдения о значении этого фермента в транспорте натрия (Гинецинский А. Г., 1961; Наточин Ю. В., Крестинская Т. В., 1961).

Характеристики

Тип файла документ

Документы такого типа открываются такими программами, как Microsoft Office Word на компьютерах Windows, Apple Pages на компьютерах Mac, Open Office - бесплатная альтернатива на различных платформах, в том числе Linux. Наиболее простым и современным решением будут Google документы, так как открываются онлайн без скачивания прямо в браузере на любой платформе. Существуют российские качественные аналоги, например от Яндекса.

Будьте внимательны на мобильных устройствах, так как там используются упрощённый функционал даже в официальном приложении от Microsoft, поэтому для просмотра скачивайте PDF-версию. А если нужно редактировать файл, то используйте оригинальный файл.

Файлы такого типа обычно разбиты на страницы, а текст может быть форматированным (жирный, курсив, выбор шрифта, таблицы и т.п.), а также в него можно добавлять изображения. Формат идеально подходит для рефератов, докладов и РПЗ курсовых проектов, которые необходимо распечатать. Кстати перед печатью также сохраняйте файл в PDF, так как принтер может начудить со шрифтами.

Список файлов реферата