Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

17

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

«ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ ім. В.Я. ДАНИЛЕВСЬКОГО АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»

ВЕЛИКИХ НАДІЯ ЄВГЕНІВНА

УДК 616.379-008.64:615.252.349

ОСОБЛИВОСТІ РОЗВИТКУ АБСОЛЮТНОЇ ІНСУЛІНОВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ ТА ОБҐРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОЇ ТЕРАПІЇ

14.01.14 - ендокринологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Державній установі «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України»

Науковий керівник доктор медичних наук, професор Караченцев Юрій Іванович, Державна установа «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України», директор

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Хворостінка Володимир Миколайович, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії

доктор медичних наук, професор Бобирьова Людмила Єгорівна, Вищий державний навчальний заклад України «Українська медична стоматологічна академія» МОЗ України, завідувачка кафедри ендокринології з лікувальною фізкультурою та спортивною медициною

Захист відбудеться “_26_” ___червня___ 2008 року о _13__ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.564.01 при Державній установі «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України» (61002, м. Харків, вул. Артема, 10).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Державної установи «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України» (61002, м. Харків, вул. Артема, 10).

Автореферат розісланий „__23_” ___травня_______ 2008 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук Т.М. Тихонова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На сучасному етапі розвитку науки показано існування спонтанної еволюції цукрового діабету (ЦД) (UKPDS Group, 1995). Вона являє собою процес переходу відносної інсулінової недостатності в абсолютну, яка потребує екзогенного введення інсуліну як життєво необхідного методу лікування. Швидкість формування абсолютної інсулінової недостатності переважно залежить від стану β-клітин на момент виявлення захворювання (UKPDS Group, 1998). Незважаючи на загальновідомий факт розвитку з часом інсулінової залежності у хворих на ЦД 2 типу та сучасні рекомендації щодо призначення інсулінотерапії на стадії відносної інсулінової недостатності для гальмування розвитку діабетичних ускладнень (American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes, 2006), велика кількість хворих тривалий час отримує пероральну цукрознижуючу терапію, яка згодом не забезпечує належну компенсацію вуглеводного обміну (Єфімов А.С., 2002; Боцюрко В.І., 2003; Зелінська Н.Б., 2004; Бобирьова Л.Є., 2005; Маньковський Б.М., 2006). Це пов’язано, насамперед, з так званою «психологічною інсулінорезистентністю» хворих, які будь-якими шляхами намагаються уникнути терапії інсуліном, та лікарів, які не переконані у необхідності саме цього методу лікування (Hunt L. et al., 1997; Peyrot M. et al., 2005; Haque M. et al., 2005; Polonsky W. et al., 2005; Snoek F. et al., 2006; Meece J., 2006). Враховуючи це, існує актуальна проблема розробки чітких критеріїв своєчасного призначення інсулінотерапії, яка при її ранньому використанні допомагає забезпечити більш тривалий період залишкового функціонування β-клітин підшлункової залози, зменшити дозу пероральних цукрознижуючих препаратів при комбінованій терапії (завдяки ефекту потенціювання фармакологічної дії) та в такий спосіб послабити ступінь прояву їх можливих побічних ефектів (Зуєва Н.О., 2000; Боднар П.М., 2005; Тронько М.Д., 2006; Сергієнко О.О., 2006; Хворостінка В.М., 2006; Паньків В.І., 2007). Крім того, на певному етапі терапії похідними сульфонілсечовини спостерігається вторинна сульфаніламідна неадекватність, що спричиняє необхідність екзогенного введення інсуліну (Генделека Г.Ф., 2000; Балаболкин М.И. і співавт., 2000). Це можна пояснити тим, що тривале застосування похідних сульфонілсечовини при неадекватному метаболічному контролі потенціює глюкозотоксичність, яка, у свою чергу, стимулює апоптоз клітин інсулінопродукуючого апарату підшлункової залози. Необхідно також зазначити, що похідні сульфонілсечовини, які широко використовуються для лікування ЦД 2 типу, стимулюючи виділення інсуліну, викликають ендогенну гіперінсулінемію, що є атерогенною. Екзогенне ж введення інсуліну при ЦД 2 типу не викликає процесів атерогенезу і не має негативних судинних ефектів, що є дуже важливим для хворих, у яких уже під час виявлення захворювання наявні певні судинні ускладнення ЦД (UKPDS Group, 1998).

Відомо, що ЦД 1 та 2 типів включає одні й ті ж стадії захворювання – від відсутності інсулінової залежності до наявності такої, проте тривалість цих періодів значно відрізняється. Не викликає сумніву участь генетичних механізмів та факторів зовнішнього середовища в розвитку обох типів захворювання. Результати вітчизняних та закордонних досліджень свідчать про роль спадкового компоненту в детермінації розвитку абсолютної інсулінової недостатності при ЦД 2 типу (Polonsky K.S., 1996; Levchenko T.P. et al., 1997; Генделека Г.Ф., 2001; Штан-дель С.А. і співавт., 2001; Tuomi T., 2005). Так існує припущення, що в популяції збільшилась частота генного комплексу схильності до абсолютної інсулінової недостатності внаслідок введення в широку практику інсулінотерапії. Остання призвела до подовження тривалості життя хворих на ЦД 1 типу і здатності залишати нащадків, у яких існує можливість підвищеної частоти зустрічаємості комплексу генів схильності як до 1-го, так і 2-го типів ЦД (Erbey J.R. et al., 1998; Штандель С.А. і співавт., 2001; Xu P. et al., 2007). Проте до сьогодні відсутні чіткі маркери, за допомогою яких уже під час встановлення діагнозу ЦД можна було б прогнозувати швидкість еволюції захворювання в кожного конкретного хворого для призначення йому найбільш оптимального лікування. Виходячи з цього, доцільним є напрямок дослідження наявності міцно асоційованих з ЦД 1 типу генів у хворих на ЦД 2 типу з інсулінозалежністю.

Зважаючи на аутоімунний генез деструкції панкреатичних β-клітин при ЦД 1 типу, особливу увагу привертають дослідження останніх років про ймовірність участі локусу PTPN22, який кодує фермент тирозинфосфатазу, в негативному контролі каскаду Т-клітинних реакцій, які забезпечують імунний гомеостаз (She J.X. et al., 1998; Alonso A. et al., 2004). Визначено асоціацію ЦД 1 типу та поліморфізму С→Т1858Т гену тирозинфосфатази (PTPN22), який пов’язаний з розвитком процесів аутоімунної агресії проти β-клітин підшлункової залози (Zheng W. et al., 2005; Федець М. і співавт., 2006). Даний поліморфізм полягає в заміщенні цитозину (С) на тимін (Т) в положенні 1858. Вищенаведене дозволяє тестувати дану мутацію для оцінки участі генів, асоційованих з ЦД 1 типу, в розвитку абсолютної інсулінової недостатності у хворих на ЦД 2 типу. На популяції міста Харкова дослідженнями Федець М. та співавт. (2006) підтверджено існування зв’язку між відповідним поліморфізмом С→Т1858Т гену PTPN22 та ЦД 1 типу, що обумовлює актуальність дослідження саме цього гену для виділення групи хворих із генетично детермінованою високою швидкістю розвитку абсолютної інсулінової недостатності за умов ЦД 2 типу.

На теперішній час розроблені алгоритми лікування ЦД 2 типу (American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes, 2006), проте немає чітких критеріїв відносно вибору одного з трьох варіантів терапії на етапі неможливості досягнення компенсації вуглеводного обміну за допомогою модифікації способу життя та застосування метформіну. Усі лікарі-ендокринологи зустрічаються у своїй практиці як із хворими, яким уже через кілька років необхідно призначати інсулінотерапію внаслідок декомпенсації вуглеводного обміну, так і з пацієнтами, які протягом тривалого часу (20-30 років) мають задовільну компенсацію стану, використовуючи пероральні цукрознижуючі препарати. Саме проблемі визначення факторів, які можуть впливати на тривалість спонтанної еволюції ЦД 2 типу, присвячена дана робота. Прогнозування швидкості розвитку абсолютної інсулінової недостатності у хворих на ЦД 2 типу під час маніфестації захворювання дозволить виділяти хворих, які потребують найбільш раннього призначення інсулінотерапії (спочатку базального в комбінації з пероральними цукрознижуючими препаратами) для «контролю» вуглеводного обміну, а не «для виживання» (ВООЗ, 1999). Призначення інсулінотерапії хворим на етапі неефективності лікування метформіном дозволить подовжити спонтанну еволюцію ЦД 2 типу та затримати прогресування діабетичних ускладнень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідних робіт ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України» в рамках НДР: «Оптимізація засобів вторинної та третинної профілактики судинних ускладнень у хворих на цукровий діабет 2 типу з урахуванням його гетерогенності» № держреєстрації 0104U002203.

Мета і завдання дослідження. Мета дослідження – визначити фактори ризику раннього розвитку абсолютної інсулінової недостатності у хворих на ЦД 2 типу, залежно від характеру перебігу захворювання, і обґрунтувати алгоритм диференційованої терапії, спрямованої на гальмування спонтанної еволюції ЦД.

Основні завдання дослідження:

1. Дослідити значення дисглікемії, дисліпідемії та асоційованих із ними кардіо-васкулярних порушень на момент обстеження та в анамнезі захворювання для розвитку інсулінової залежності в осіб, хворих на ЦД 2 типу.

2. Виявити генетичну схильність хворих на ЦД 2 типу до раннього розвитку абсолютної інсулінової недостатності шляхом аналізу родоводів пацієнтів.

3. Визначити наявність поліморфізму С→Т1858Т гену PTPN22 (тирозинфосфатази), який асоційований з аутоімунною деструкцією панкреатичних β-клітин, у хворих на ЦД 2 типу з відносною та абсолютною інсуліновою недостатністю; оцінити його патогенетичне значення в еволюції захворювання.

4. Установити присутність антитіл до острівцевих клітин підшлункової залози (ІСА) для визначення участі аутоімунних механізмів у розвитку абсолютної інсулінової недостатності за умов ЦД 2 типу.

5. Дослідити рівень С-пептиду в сироватці крові як показника ендогенної продукції інсуліну у хворих на ЦД 2 типу, залежно від виду терапії, для диференціації відносної та абсолютної недостатності інсуліну.

6. На підставі отриманих даних удосконалити існуючі алгоритми терапії ЦД 2 типу.

Об’єкт дослідження – хворі на ЦД 2 типу за наявності відносної та абсолютної інсулінової недостатності.

Предмет дослідження – параметри вуглеводного обміну, секреції інсуліну, імунологічні та генетичні маркери швидкого розвитку абсолютної інсулінової недостатності у хворих на ЦД 2 типу.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, імуноферментні, генеалогічні, молекулярно-генетичні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Визначено гетерогенність чинників, які впливають на швидкість розвитку абсолютної інсулінової недостатності у хворих на ЦД 2 типу. Виділено групу ризику щодо раннього розвитку інсулінової залежності на основі вивчення анамнезу хворих: генеалогічного (хворі, які мають двох та більше родичів, хворих на ЦД 2 типу) та клінічного (хворі, які перенесли інфаркт міокарда). Доведено, що помірна гіперглікемія під час маніфестації захворювання не є предиктором характеру спонтанної еволюції ЦД. Охарактеризовано поліморфізм С→Т1858Т гену PTPN22 (тирозинфосфатази) у хворих на ЦД 2 типу в популяції міста Харкова та визначено несуттєве значення аутоімунних механізмів в еволюції захворювання. На підставі детального вивчення клінічного анамнезу та родоводів хворих на ЦД 2 типу патогенетично обґрунтовано призначення інсулінотерапії на етапі неефективності лікування метформіном особам із групи ризику швидкого формування абсолютної інсулінової недостатності.

Практичне значення одержаних результатів. Результати вивчення генеалогічної інформації хворих на ЦД 2 типу дозволяють виділити пацієнтів групи ризику раннього розвитку абсолютної інсулінової недостатності, які мають двох та більше родичів, хворих на діабет. Крім того, наявність в анамнезі судинних катастроф, а саме інфаркту міокарда, дозволяє також прогнозувати більш ранній розвиток абсолютної інсулінової недостатності. Хворим групи ризику доцільно додатково призначати інсулінотерапію на етапі неефективності лікування метформіном з метою подовження періоду функціонування панкреатичних β-клітин. Хворим на ЦД 2 типу з низькою концентрацією С-пептиду, що отримують терапію пероральними цукрознижуючими препаратами, доречно призначати курси тимчасової інсулінотерапії для диференціації станів відносного та абсолютного дефіциту інсуліну. Удосконалені клінічні підходи до лікування хворих на ЦД 2 типу дозволять ефективно та своєчасно загальмувати розвиток абсолютної інсулінової недостатності та прогресування ускладнень захворювання, поліпшити якість життя хворих.

Основні результати досліджень упроваджені в роботу клініки ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України» м. Харкова; Рівненського обласного ендокринологічного диспансеру; ендокринологічного відділення міської лікарні №4 Маріупольського управління охорони здоров’я; ендокринологічного відділення Сумської обласної клінічної лікарні; КУ «Обласний клінічний ендокринологічний диспансер» Запорізької обласної ради.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно проведено патентно-інформаційний пошук. На основі аналізу літератури спільно з науковим керівником визначено напрямок, мету і завдання дослідження. Автор самостійно проводила обстеження хворих, готувала матеріал біологічних рідин для біохімічних та імуноферментних досліджень, провела статистичний аналіз отриманих даних та проаналізувала результати дослідження.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації представлено та обговорено на Всеукраїнській науково – практичній конференції молодих учених і спеціалістів «Від фундаментальних досліджень до медичної практики» (Харків, 2005), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Ендокринна патологія у віковому аспекті» (Харків, 2007) та науково-практичній конференції з міжнародною участю «Фундаментальна та клінічна ендокринологія: проблеми, здобутки, перспективи» (Сьомі Данилевські читання) (Харків, 2008).

Характеристики

Тип файла документ

Документы такого типа открываются такими программами, как Microsoft Office Word на компьютерах Windows, Apple Pages на компьютерах Mac, Open Office - бесплатная альтернатива на различных платформах, в том числе Linux. Наиболее простым и современным решением будут Google документы, так как открываются онлайн без скачивания прямо в браузере на любой платформе. Существуют российские качественные аналоги, например от Яндекса.

Будьте внимательны на мобильных устройствах, так как там используются упрощённый функционал даже в официальном приложении от Microsoft, поэтому для просмотра скачивайте PDF-версию. А если нужно редактировать файл, то используйте оригинальный файл.

Файлы такого типа обычно разбиты на страницы, а текст может быть форматированным (жирный, курсив, выбор шрифта, таблицы и т.п.), а также в него можно добавлять изображения. Формат идеально подходит для рефератов, докладов и РПЗ курсовых проектов, которые необходимо распечатать. Кстати перед печатью также сохраняйте файл в PDF, так как принтер может начудить со шрифтами.

Список файлов реферата